慢性肾脏病患者凝血功能变化及高凝状态影响因素分析

谢 晖， 沈 瀚

（南京鼓楼医院检验科，江苏 南京 210008）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、意外伤害、慢性下呼吸道疾病等之后导致患者死亡的第九大原因[1]。我国成人CKD患病率较高且总体患病率被低估，其成年健康体检人群未标化患病率为12.49%，与普通人群患病率相似[2]。CKD持续进展到慢性肾衰竭时病情已无法逆转，只能进行肾移植或肾脏替代治疗[3]。因此，需加强对CKD的监测及并发症的防治。CKD患者血管内皮功能不全、凝血及纤溶系统失衡，并发血栓已成为CKD患者常见的死亡原因和肾脏替代治疗的难点[4]。本研究拟通过对240例CKD患者一般临床资料、凝血功能及相关实验室检查指标的分析，探讨CKD患者不同阶段凝血功能的变化及CKD患者高凝状态的影响因素。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2018年12月南京鼓楼医院240例CKD患者，诊断标准参照《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[5]。根据肾小球滤过率将CKD患者分为CKD1期～CKD5期（CKD1期组～CKD5组）。根据纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）检测结果将CKD患者分为非高凝状态组（135例，Fib＜4 g/L）和高凝状态组（105例，Fib≥4 g/L）。排除标准：（1）中重度感染者；（2）行外科手术或有创伤者；（3）重度肝脏疾病、恶性肿瘤者；（4）正在接受抗凝、抗血小板治疗者；（5）妊娠者。另选取南京鼓楼医院同期体检健康者45名作为对照组。

1.2 方法

收集所有对象一般资料、相关病史。采用CA7000凝血分析仪（日本sysmex公司）及配套试剂检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、Fib、D-二聚体（D-dimer，DD）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）。采用XE2100血液分析仪（日本sysmex公司）及配套试剂检测血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）计数。采用AU5421全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂检测白蛋白（albumin，Alb）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、肌酐（creatinine，Cr）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，两两比较采用q检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2或Fisher检验。采用Pearson相关分析评估各项指标之间的相关性。采用二元Logistic回归分析评估高凝状态的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与CKD各组一般资料比较

CKD4期组和CKD5期组年龄高于对照组（P＜0.05）。各组之间性别及糖尿病史、心血管疾病史、血栓史、出血史比例差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 对照组与CKD各组一般资料比较

2.2 对照组与CKD各组凝血功能指标比较

CKD4组和CKD5组Fib、DD均高于对照组（P＜0.05），ATⅢ低于对照组（P＜0.05）。CKD5期组Fib、DD、ATⅢ与对照组及CKD1期组～CKD4期组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组与CKD各组凝血功能指标比较 ±s

表2 对照组与CKD各组凝血功能指标比较 ±s

注：空白表示无此项。

组别 例数 PT/s Fib/（g/L） APTT/s DD/（μg/mL） ATⅢ/%对照组 45 12.1±0.7 3.1±0.6 38.1±4.4 0.25±0.12 101.1±9.8 CKD1期组 40 12.5±0.6 3.2±0.8 36.9±5.1 0.24±0.13 98.2±10.1 CKD2期组 42 12.4±0.8 3.4±0.9 37.8±3.8 0.27±0.16 98.1±11.1 CKD3期组 53 12.2±0.6 3.6±0.6 38.1±4.3 0.44±0.28 85.1±8.5 CKD4期组 56 12.6±1.1 4.0±0.9 38.5±6.1 0.51±0.31 78.5±6.8 CKD5期组 49 11.3±0.9 4.6±1.3 40.2±4.9 0.83±0.33 70.2±8.5 F值 2.264 35.056 0.524 4.689 5.565 P值 0.114 ＜0.001 0.754 0.013 0.007

2.3 肾小球滤过率与凝血功能指标的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，肾小球滤过率与Fib、DD呈负相关（r=-0.652，P=0.003；r=-0.732，P=0.001），与ATⅢ呈正相关（r=0.765，P＜0.001）。

2.4 高凝状态组与非高凝状态组各指标的单因素分析

高凝状态组的心血管疾病史比例、TC、Cr和CRP均高于非高凝状态组（P＜0.05），Alb、ATⅢ均低于非高凝状态组（P＜0.05）。其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 高凝状态组与非高凝状态组各项指标比较

2.5 高凝状态组与非高凝状态组二元Logisitc回归分析

以是否为高凝状态为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的TC、Cr、CRP、Alb、ATⅢ作为协变量进行二元Logistic回归分析。结果显示，Cr、CRP为CKD患者高凝状态的独立危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为1.352、1.052，95%可信区间（confidence interval，CI）分别为1.089～1.664、0.989～1.122]，ATⅢ为保护因素（OR=0.792，95%CI为0.771～0.994）。见表4。

表4 CKD患者高凝状态的危险因素分析

3 讨论

CKD患者的凝血功能会发生紊乱，极易形成微血栓，而血栓形成并发的心血管疾病是CKD患者最常见的死亡原因[6]。有研究结果显示，CKD患者高凝状态可能与Fib升高、肾血流动力学紊乱、凝血酶异常、血小板功能异常、血管内皮损伤、组织细胞缺氧等多种因素有关[7]。CKD患者Fib水平显著升高，表现为形成强度增加而降解减少的迟发型血栓[8]。AT-Ⅲ是由肝脏产生的一种非维生素K依赖性蛋白酶，通过与凝血因子Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa结合而起到抗凝作用[9]。本研究结果显示，与对照组比较，CKD4期组和CKD5期组Fib、DD、ATⅢ差异均有统计学意义（P＜0.05），提示CKD4期和CKD5期患者处于高凝状态且伴有微血栓形成，进而激活纤溶系统。CKD5期组Fib、DD、ATⅢ与对照组及其他CKD各组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示CKD5期患者高凝状态更明显，相应的代谢紊乱更严重，更易发生各种并发症。本研究结果显示，CKD5期患者心血管疾病史比例、血栓史比例、出血史比例均出现升高的趋势。

肾小球滤过率是反映CKD患者肾功能损伤严重程度的指标。随着CKD病情的进展，大量肾单位被破坏，肾功能恶化加剧导致滤过功能丧失，使促凝物质含量升高。CKD患者因肾脏长期持续丢失蛋白而导致低蛋白血症，机体代偿性合成更多Fib、球蛋白、纤溶抑制物等，从而引起高凝状态[10]。本研究结果显示，肾小球滤过率与Fib、DD呈负相关，与ATⅢ呈正相关，说明Fib、DD、ATⅢ可在一定程度上反映CKD的严重程度。

本研究结果显示，CKD患者高凝状态者TC、Cr、CRP、Alb、ATⅢ与非高凝状态者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。血脂代谢紊乱可导致内皮细胞功能异常、炎症状态加重，是发生CKD的重要因素[11]。二元Logistic回归分析结果显示，Cr、CRP是CKD患者高凝状态的危险因素，而ATⅢ是其保护因素。CKD患者多伴有微炎症（本质为一种免疫性炎症），较为隐匿，常无明显临床症状，表现为CRP、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、血清淀粉样蛋白A等炎症因子轻度升高，微炎症状态可通过激活补体系统、单核巨噬细胞系统影响凝血功能[12-13]。本研究结果显示，CKD患者高凝状态伴CRP升高且CRP为独立危险因素，与文献报道[14]一致。ATⅢ在凝血级联反应中也可阻断凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa和Ⅹa等，主要通过溶解凝血酶和因子Ⅹa来抑制凝血[15]。本研究结果显示，ATⅢ是CKD患者高凝状态的保护因素，能够改善高凝状态，对患者预后具有重要意义。ATⅢ通过抑制血小板和内皮细胞的活化来阻断凝血酶诱导的炎症途径，起抑制血管内皮细胞炎症的作用，其抗炎作用是由抗凝作用介导的[16]。

综上所述，CKD患者存在凝血功能紊乱且随疾病进展而加重，Cr、CRP是CKD患者高凝状态的独立危险因素，ATⅢ是其保护因素。监测CKD患者的凝血功能对预防并发症、改善预后具有重要临床意义。