左右半结肠黏液腺癌术后患者生存特征分析：一项基于SEER数据库的研究

黄庆 邹旻红 李旺林 曹杰

广州市第一人民医院（华南理工大学附属第二医院）1综合外科，3胃肠外科（广州510180）；2中山大学附属第三医院超声科（广州510120）

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的第二大原因［1］。结直肠癌的研究焦点之一是左右半结肠癌的差异，早在1990年研究者BUFILL 首次阐述了左、右半结肠癌的不同，并提出二者是不同疾病的概念，将结肠脾曲为界分为左右半结肠。右半结肠包括盲肠、升结肠、肝曲和横结肠，也称为近端结肠；左半结肠包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠，也称为远端结肠，并将原发于左、右半结肠的恶性肿瘤分别称之为左半结肠癌与右半结肠癌［2］。考虑到直肠癌的治疗方法与结肠癌不同，许多研究比较左右半结肠癌的差异时将直肠癌排除在外［3-4］。研究显示左右半结肠癌在流行病学和组织学上存在差异：右半结肠癌的患者年龄较大，更可能是女性、黏液腺癌、未分化癌或印戒细胞癌等［5-6］；同时右半结肠癌更容易出现腹膜转移，而左半结肠癌更容易出现肝肺转移［3］。

黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma，MA）作为结直肠癌独特的病理类型，诊断标准是肿瘤组织内50%以上的成分包含有细胞外黏液池。黏液腺癌占所有原发性结直肠癌的5%～15%，而在亚洲占比约为5%左右［7］。黏液腺癌女性发病率更高，好发于右半结肠［8］，更倾向于年轻化，对化疗敏感性更差，容易出现腹膜转移和远处转移，同时更容易出现微卫星不稳定和K⁃ras 突变［9］。左右半结肠黏液腺癌是否存在差异，目前这方面的研究较少，同时因为黏液腺癌的发病率较低，先前的研究都是小样本或者亚组分析研究［10-11］，基于此本研究收集了SEER 数据库的13 594 例结肠黏液腺癌患者，对比分析左右半结肠黏液腺癌的生存情况，并对不同分期、不同分化的左右半结肠黏液腺癌进行生存差异分析，同时研究左右半结肠黏液腺癌不同的预后危险因素，以探讨分析左右半结肠黏液腺癌的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过监测、流行病学、最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）软件（版本号8.3.8）收集SEER 数据库中2006-2015年初诊为结肠黏液腺癌的患者。纳入标准：（1）病理诊断为结肠黏液腺癌（ICD⁃O⁃3=8 480）；（2）确诊时间为2006-2015年；（3）执行手术的患者；（4）纳入代码C18.0⁃C18.9、C19.9 的病例（排除C18.1 阑尾，无法确定左半或右半排除，由于治疗方法不一样排除了C20.9 直肠）；右半结肠癌定义为盲肠癌、升结肠癌和肝曲癌、横结肠癌，左半结肠癌定义为脾曲癌、降结肠癌和乙状结肠癌，直乙交界结肠癌［3］；（5）生存时间大于0；（6）治疗情况及随访信息完整。排除标准：（1）诊断后30 d 内死亡的病例；（2）未执行手术的患者；（3）治疗情况及随访信息不完整（种族、婚姻、各项分期、分化、淋巴结获取数和肿瘤大小未知的患者）。根据纳入、排除标准，共纳入13 594 例结肠黏液腺癌患者，其中右半结肠为9 824 例（72.27%），左半结肠为3 770 例（27.73%），中位随访时间为37个月（1 ～131个月）。

1.2 统计学方法应用SPSS 26.0 统计软件进行分析。计数资料用例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，OS 的生存曲线是通过Kaplan⁃Meier生存分析，生存率的比较采用Log⁃rank 法。预后因素分析通过多因素Cox 分析，使用Forward：LR 法，结果以风险比（HR）值、95%CI、P值表示。当P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学特征本研究共纳入13 594 例结肠黏液腺癌患者；其中右侧黏液腺癌患者为9 824例（72.27%）（盲肠癌4 035 例、升结肠癌3 439 例和肝曲癌829 例、横结肠癌1 521 例）；左侧黏液腺癌患者为3 770 例（27.73%）（脾曲癌459 例、降结肠癌697 例和乙状结肠癌1 892 例，直乙交界结肠癌722例）。其中左右半结肠黏液腺癌患者＜60 岁各占比32.7%和21.4%（P＜0.05），男性各占比为45.9%和55.6%（P＜0.05），左右半结肠黏液腺癌的种族、婚姻状态、分期、分化程度、淋巴结获取数量、肿瘤大小、CEA 情况和有无化疗指标比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 生存分析左右半结肠黏液腺癌的5年生存率分别是51.6%和55.0%，两组差异无统计学意义（P= 0.234，图1A）。Ⅰ期左右半结肠黏液腺癌的5年生存率分别是73.8%和71.2%（P= 0.203，图1B）；Ⅱ期左右半结肠黏液腺癌的5年生存率分别63.6%和66.9%（P= 0.156，图1C）；Ⅲ期左右半结肠黏液腺癌的5年生存率分别52.2%和52.7%（P= 0.08，图1D）；Ⅳ期左右半结肠黏液腺癌的2年生存率分别39.9%和33.7%，5年生存率为13.5%和11.5%，左半结肠黏液腺癌的OS 要优于右半结肠黏液腺癌（P＜0.001，图1E）。总体结肠癌的高分化、中分化、低分化和未分化5年生存率分别为61%、56.5%、44.7%和39.5%，比较差异有统计学意义（P＜0.001）。分层分析在高分化、中分化和未分化的黏液腺癌中，左右半结肠生存分析对比差异无统计学意义（P= 0.091，P= 0.252，P= 0.946，图1F、1G、1I），低分化的右半结肠黏液腺癌的OS要优于左半结肠MA（P=0.001，图1H）。

表1 左右半结肠黏液腺癌人口统计学特征Tab.1 Demographic characteristics of right⁃side and left⁃side colonic MA 例（%）

2.3 多因素Cox 分析多因素Cox 分析显示，男性（HR= 1.79，95%CI：1.09 ～1.24）、年龄≥60 岁（HR= 1.16，95%CI：1.64 ～1.95）、单身或未婚（HR= 1.18，95%CI：1.08 ～1.30）、丧偶（HR= 1.5，95%CI：1.39 ～1.62）、T3（HR= 1.32，95%CI：1.09 ～1.61）、T4（HR= 1.93，95%CI：1.58 ～2.37）、N1（HR= 1.68，95%CI：1.56 ～1.82）、N2（HR= 2.76，95%CI：2.53 ～3.00）、M1（HR= 3.29，95%CI：3.04 ～3.57）、低分化（HR= 1.16，95%CI：1.03 ～1.31）、未分化（HR= 1.33，95%CI：1.13 ～1.58）、淋巴结获取数量＜12（HR= 1.53，95%CI：1.42 ～1.65）、CEA 阳性（HR= 1.41，95%CI：1.30 ～1.52）和无化疗（HR=1.9，95%CI：1.76 ～2.04）是右半结肠黏液腺癌术后患者预后的危险因素；男性（HR= 1.55，95%CI：1.05 ～1.28）、年龄≥60岁（HR=1.16，95%CI：1.38 ～1.73）、单身或未婚（HR=1.22，95%CI：1.06 ～1.39）、丧偶（HR= 1.51，95%CI：1.33 ～1.72）、T3（HR=1.71，95%CI：1.22 ～2.40）、T4（HR= 2.65，95%CI：1.87 ～3.75）、N1（HR= 1.42，95%CI：1.26 ～1.61）、N2（HR= 2.26，95%CI：1.98 ～2.57）、M1（HR= 3.0，95%CI：2.66 ～3.39）、中分化（HR= 1.21，95%CI：1.03 ～1.42）、低分化（HR=1.64，95%CI：1.37 ～1.96）、未分化（HR= 1.34，95%CI：1.01 ～1.78）、淋巴结获取数量＜12（HR= 1.45，95%CI：1.30 ～1.61）、CEA阳性（HR= 1.43，95%CI：1.26 ～1.63）和无化疗（HR= 1.83，95%CI：1.63 ～2.04）是左半结肠黏液腺癌术后患者预后的危险因素。见表2。

3 讨论

图1 左右半结肠黏液腺癌生存曲线对比分析Fig.1 Analysis of survival curves in right⁃side and left⁃side colonic MA

表2 左右半结肠黏液腺癌多因素Cox 分析Tab.2 Multivariate Cox analysis of right⁃side and left⁃side colonic MA

在结直肠癌领域，长久争论的焦点之一就是左右半结肠癌之争。左右半结肠癌在人口统计学、临床特征、肿瘤特征、分子机制、治疗效果和生存预后等方面都存在不同的差异。黏液腺癌作为结直肠癌的一种少见病理类型，左右半结肠黏液腺癌对比研究的文献较少，先前的研究主要为亚组分析，病例数量较少，并没有针对性分析。基于此，本研究收集了SEER 数据库诊断在2006-2015年的13 594 例结肠黏液腺癌术后患者，分左右半结肠黏液腺癌进行对比研究分析。

研究显示右半结肠癌患者比左半结肠癌患者的年龄更大［5-6］，本研究也显示右半（78.6%）结肠黏液腺癌年龄≥60岁患者占比明显高于左半（67.3%）结肠黏液腺癌。既往研究显示右侧结肠癌的女性占比更高［5-6］，而本研究黏液腺癌分布却相反，右半结肠黏液腺癌的男性（55.6%）占比更高，左半结肠黏液腺癌的女性（54.1%）占比更高。右半结肠癌更容易发展成晚期，因为右半结肠癌本身的特性和症状的延迟性，容易导致诊断的时候更加晚期，而本研究却显示左半（54.9%）结肠黏液腺癌的Ⅲ、Ⅳ期占比明显高于右半（47.8%）结肠黏液腺癌。左半结肠黏液腺癌T 分期、N 分期的占比都比右半结肠更高，而左半（56%）结肠黏液腺癌的肿瘤大小≥5 cm占比却低于右半（60.9%）结肠黏液腺癌，这可能是由于右半结肠的肠腔更大，肿瘤生长空间更大，而左半结肠的肠腔更小，肿瘤生长空间更小，因此容易出现肿瘤浸润出肠腔或转移至淋巴结。右半结肠黏液腺癌（86.8%）术后获取淋巴结数量≥12 枚占比要高于左半结肠黏液腺癌（77.5%），这与既往研究左右半结肠癌的结果一致［12-13］，主要的原因是由于解剖的差异，淋巴管和血管伴行，右半结肠来源于肠系膜上动脉供血，回流入肠系膜上静脉，周围血管分支较多，获取淋巴结数量概率更高，而左半结肠回流入肠系膜下静脉，侧支血管相对较少，淋巴结数目获取数量相应偏少。

继往研究显示左半结肠癌的预后优于右半结肠癌［6，14］，而本研究发现左右半结肠黏液腺癌的OS差异无统计学意义（P=0.234），它们的5年生存率分别是51.6%和55.0%；但是分层分析显示Ⅳ期左半结肠黏液腺癌的OS 要优于右半结肠黏液腺癌（P＜0.001），左右半结肠黏液腺癌的2年生存率分别39.9%和33.7%，5年生存率分别为13.5%和11.5%。这可能是由于右半结肠癌容易出现基因组的超甲基化和超突变［3-4］，也可能是因为右半结肠癌更容易出现免疫型和代谢型的生物学分子亚型［15］。最近研究显示结肠癌的发生和预后与肠道微生物密切关联［16-17］，左右半结肠的微生物存在差异，右半结肠的普雷沃菌、新月形单胞菌、链球菌更加丰富，而左半结肠的梭形杆菌、大肠杆菌、志贺杆菌和纤毛菌更加丰富［18］，肠道微生物的差异可能是导致Ⅳ期左右半结肠黏液腺癌生存差异的一个因素。本研究还发现高、中分化及未分化的左右半结肠黏液腺癌的OS 没有差异；而低分化的右半结肠黏液腺癌的OS 要优于左半结肠黏液腺癌（P=0.001），推测可能是因为低分化的右半结肠黏液腺癌拥有更多预后良好的高度微卫星不稳定表型（MSI⁃H）［19］。总之，在不同分期和不同分化的结肠黏液腺癌当中，左右半结肠黏液腺癌有着不完全一致的差异。同时发现男性、年龄≥60 岁、单身或未婚、丧偶、分期或分化高、淋巴结获取数量＜12、CEA 阳性和无化疗是左右半结肠黏液腺癌的危险因素，这与之前的研究相似［20］，也印证了笔者之前的研究结果［21］。

尽管本研究数据均来自美国SEER 数据库，数据真实可靠，但仍然存在一些偏倚。首先，虽然SEER 数据库囊括的信息较为全面，但无法获取微卫星不稳定、脉管神经浸润和基因表达的情况，不能更深入的分析，可能存在偏倚。其次，SEER 数据库无法获取疾病进展情况，无法统计无瘤生存期，只能统计OS，在肿瘤患者的分析上可能会存在一定的偏倚。

总之，不同分化程度和分期的左右半结肠黏液腺癌术后患者表现出不完全一致的生存差异，左右半结肠黏液腺癌术后患者预后的危险因素也不完全一致。