硬膜外提前镇痛对产妇血清皮质醇、内皮素⁃1、一氧化氮的影响

2021-06-05马欢欢徐恒张永红刘晓欧

实用医学杂志 2021年10期

马欢欢徐恒张永红刘晓欧

1遵义市妇幼保健院麻醉科（贵州遵义563000）；2湖北省妇幼保健院麻醉科（武汉430070）

分娩镇痛推广以来，镇痛方法不断优化、更新，镇痛满意度也逐渐提高，但临床上仍然有一部分产妇宫缩规律，宫颈管渐消失，宫口进展缓慢，长时间＜1 cm，因部分医务人员（尤其产科医生）顾虑宫口，担心提前镇痛对产程及母婴结局影响而迟迟不实施，以致产妇疼痛难忍，增加胎儿宫内窘迫的发生率［1］和产后抑郁的形成［2］。虽然相关指南指示［3］：不以宫口大小来决定分娩镇痛的时机，但对于刚开始进入产程（宫颈管渐消失，宫口刚开始扩张）的产妇提前实施镇痛是否影响产程，是否对母婴结局有影响，还存在争议。本课题采用生存分析，计算出生存中位数，将中途删失的数据（中转剖腹产、自愿退出等）分析是否影响产程及母婴结局。因此，本研究选取符合纳入标准的产妇在宫缩规律，宫颈管渐消失，宫口刚开始扩张时实施硬膜外镇痛，在不同时间点采集产妇静脉血检测血清皮质醇（COR）、内皮素⁃1（ET⁃1）、一氧化氮（NO）的含量，探究提前镇痛对母婴临床结局与其应激性变化，为产妇选择分娩镇痛时机提供更加安全可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本课题通过院内伦理委员会通过并批准，纳入病例均由产妇签署知情同意书。选取2018年8月至2019年10年在我院选择阴道分娩产妇，根据产妇自愿申请镇痛与否分为P组与C组，P 组为宫缩规律，宫颈管消失，0 cm ＜宫口＜1 cm，行硬膜外分娩镇痛，C 组为对照组，不使用任何镇痛方法。纳入标准：年龄22 ～34 岁足月妊娠的初产妇，单胎，ASA 分级：Ⅰ-Ⅱ级，头位妊娠，体质量指数（BMI）＜27 kg/m2。排除标准：椎管内麻醉禁忌、妊娠合并其它内科疾病、传染性疾病及产科医生评估阴道分娩条件不符合者。剔除标准：穿刺时间＞5 min、中转剖腹产、自愿申请退出及导管脱落者。

1.2 镇痛方法由固定的产科助产士评估生理条件可，宫缩规律、宫颈管消失且宫口刚扩张（0 cm ＜宫口＜1 cm）时实施硬膜外穿刺，成功后向头方向置入硬膜外导管3～4 cm，确定在硬膜外腔后给予试验剂量1.5%利多卡因+1∶200 000 肾上腺素4 mL，测平面在T10以下，局麻药溶液为0.8%罗哌卡因+4 μg/mL 舒芬太尼，设置维持剂量为8 mL，追加剂量为4 mL/次，告知产妇当疼痛达到VAS评分4 分时（影响到睡眠）自己按追加键，追加剂量锁定15 min 一次，最大剂量不超过30 mL/h。

1.3 标本采集与检测抽取的胎儿脐动脉血采取肝素化的针筒抽取脐动脉血1 mL，并密封后马上送检通过血气分析仪进行测其pH 值、PO2、PaCO2。分别在实施镇痛前（T0）、宫口开全（T1）、胎儿娩出（T2）时分别采取产妇静脉血3 mL，分别行COR、ET⁃1、NO 浓度的检测，以10% EDTA⁃2Na 30 μL 和抑肽酶40 μL 抗凝，以3 000 r/min 4 ℃离心10 min，分装血清样品，待血液凝固后取上清液于塑料弹头试管置-70 ℃冰箱保存，采用酶联免疫法检测ET⁃1、COR 值，货号分别是：CSB⁃E07007h，CSB⁃EQ027342。用硝酸还原酶法测定NO 含量，货号：CSB⁃E13872，试剂盒均由武汉华美生物工程有限公司提供。

1.4 评分方法视觉模拟评分（visual analogue scal，VAS）根据量表将疼痛在刻度尺上分为0～10 cm，对应疼痛0～10 分，0 分：无痛；1～3 分：轻度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛；阿普伽评分（Apgar）：肌张力、脉搏、皱眉动作即对刺激的反应、外貌（肤色）、呼吸各2 分，总分10 分。

1.5 统计学方法数据的统计学分析使用SPSS 25.0 及GaphPad Prism 8 统计软件进行统计分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，两组产程采用Kaplan⁃Meier 估计法进行生存分析及绘制生存曲线，两间的差异用Logrank 检验比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较根据产妇自愿申请镇痛与否，将分为提前镇痛组（P 组，50 例）与对照组（C组，50 例），一共100 例产妇，C 组产妇有3 例因待产过程中忍受不了疼痛选择实施镇痛，另C 组与P 组均有5 例因各种原因胎心变异而中转剖腹产，退出病例研究，两组产妇的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组产妇一般资料比较Tab.1 Comparison of general maternal data between the two groups ±s

分组年龄（岁）身高（cm）体质量（kg）孕周（周）出血量（mL）中转剖宫产［例（%）］中途退出［例（%）］器械助产［例（%）］侧切［例（%）］缩宫素使用［例（%）］对照组（C 组）（n=50）30.1±5.2 159.6±4.3 60.3±4.8 39.3±1.1 289±42 5（10）3（6）1（2）3（6）8（16）提前组（P 组）（n=50）29.3±4.4 160.2±3.7 62.1±5.3 39.6±0.3 278±36 5（10）0（0）3（6）2（4）12（24）

2.2 两组产妇第一产程、第二产程、第三产程及总产程比较通过生存分析单一因素分析结果：提前镇痛组（P 组）第一产程、第二产程及总产程较对照组（C 组）时程长（P＜0.05），两组第三产程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组产妇第一产程、第二产程、第三产程及总产程时长的Kaplan⁃Meier 曲线见图1-4。

表2 两组产妇各产程Logrank 检验后的显著性比较Tab.2 Comparison between the two groups after Logrank test for each stage of labormin

图1 两组产妇第一产程K⁃M 曲线Fig.1 K⁃M curve of the first stage of labor in two groups

图2 两组产妇第二产程K⁃M 曲线Fig.2 K⁃M curve of the second labor process of the two groups

图3 两组产妇第三产程K⁃M 曲线Fig.3 K⁃M curve of the third stage of labor in the two groups

图4 两组产妇总产程K⁃M 曲线Fig.4 K⁃M curve of the total labor time of the two groups

2.3 两组产妇不同时刻VAS 评分与COR 水平比较P 组在T1、T2 时刻的VAS 评分与COR 水平较C 组低（P＜0.05），见表3。

2.4 两组产妇不同时刻ET⁃1与NO水平比较P组在T1、T2 时刻的ET⁃1 水平较C 组低（P＜0.05），NO水平较C 组高（P＜0.05），见表4。

2.5 两组新生儿体重、Apgar 1 min、5 min评分与动脉血气分析P 组与C 组两组新生儿体重、Apgar评分与新生儿动脉血气检查：pH、PO2、PaCO2比较均差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

3 讨论

本课题通过在产程启动后（有规律宫缩，宫颈管消失，0 ＜宫口＜1 cm）开放静脉并实施硬膜外镇痛，这相对于通常的潜伏期镇痛时间是提前的，可以更早地减轻产妇的产痛，阻滞外周损伤冲动向中枢的传递或传导，抑制伤害性刺激的传入和应激反应的发生［4］。通过表2 实验结果分析：P 组实施镇痛并持续泵药后对第一产程和第二产程来自盆底、阴道和会阴的膨胀的缓解，抑制子宫平滑肌上肾上腺素能α1 受体，减弱子宫平滑肌收缩［5］，从而延长第一、二产程［6］。利用生存分析处理删失数据［7］：C 组因无法忍受产痛要求中途镇痛而退出的3 例，P 组、C 组中转剖宫产的各5 例产妇，把每次终点事件出现的时刻计算成一次生存率，用折线连接构成Kaplan⁃Meier 曲线。根据第一、第二产程及总产程曲线可见（图1、图2、图4）：两组病例的两条曲线之间距离较第三产程大（图3），说明两组的均数差异较大，四条曲线最终与X 轴相交，所观察对象全都结束分娩，可以推测，提前镇痛可考虑实施。

表3 两组产妇在不同时刻的VAS 评分与COR 水平比较Tab.3 Comparison of VAS scores and COR levels between the two groups at different moments±s

注：与对照组比较，**P ＜0.01

例数VAS COR(ng/mL)组别对照组（C 组）提前组（P 组）42 45 T0 7.33±2.4 7.36±2.2 T1 7.42±1.6 2.15±0.73**T2 7.55±2.2 2.38±0.78**T0 133.56±41.3 126.32±38.2 T1 136.27±40.6 103.51±32.5**T2 138.3±42.5 106.72±33.6**

表4 两组产妇在不同时刻ET⁃1 与NO 水平比较Tab.4 Comparison of ET⁃1 and NO levels between the two groups at different moments ±s

注：与对照组比较，**P ＜0.01，*P ＜0.05

组别对照组（C 组）提前组（P 组）例数42 45 ET⁃1（μmol/L）T0 2.53±0.93 2.42±0.86 T1 2.78±0.94 2.13±1.10**T2 2.28±0.75 1.87±0.56**NO（pg/mL）T0 3.39±0.9 3.8±1.10 T1 4.12±0.9 4.71±1.3*T2 5.4±1.4 6.3±1.5**

表5 两组新生儿体质量、Apgar 1 min、5 min 评分与动脉血气分析Tab.5 Neonatal weight，Apgar 1 min，5 min score and arterial blood gas analysis in the two groups ±s

组别对照组（C 组）提前组（P 组）例数42 45体质量（g）3 362±426 3 432±364.6 Apgar 1 min 9.04±0.96 9.16±0.94 Apgar 5 min 9.86±0.58 9.78±0.41 pH 7.21±0.11 7.23±0.09 PO2（mmHg）26.3±7.0 24.8±6.8 PaCO2（mmHg）43.4±6.8 46.3±8.3

妊娠期间由于生理激素变化，皮质醇浓度随着产程进展持续升高［8］，被视为疼痛的替代指标，反映机体应激能力，随着疼痛的减轻皮质醇浓度降低［9-10］，而过多的压力源使得机体应激变化增加，机体供氧耗氧增加，影响子宫的收缩与血供，以致可能影响到胎儿［11］。从表3 结果分析：经过镇痛后的产妇通过阻滞躯体神经纤维传递疼痛（感觉神经的传入与交感神经传出），使疼痛减轻，在整个待产过程中缓解了产痛从而减少母体内儿茶酚胺类物质的生成（如促肾上皮质激素释放激素、皮质醇、去甲肾上腺素等），使P 组在T1 及T2时刻的皮质醇浓度与VAS 评分都较C 组低，故推论提前镇痛后可以降低分娩时疼痛综合征的强度，并降低皮质醇的浓度［9］。

内皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric ox⁃ide，NO）分别是内皮源性物质的主要血管收缩剂和血管扩张剂，能调节子宫胎盘血流灌注［12］，若激素的失调或是胎盘血流灌注的不足等情况都可能引起围产期的不良结局［13-14］。内皮素分布在整个胎盘并参与胎盘血管收缩，能维持胎儿⁃胎盘的循环阻力［15］。ET⁃1 与子宫功能障碍有关，主要作用于内皮细胞的基底面［16］。内皮细胞通过释放内皮源性血管舒张因子（包括氧化物NO，前列环素，缓激态、肌钙蛋白）来调节血管张力，可引起血管扩张［17］。在人胎盘循环中内皮细胞释放NO 维持血管张力，并减弱血管收缩剂的作用（如ET⁃1）。它们胎盘循环中相互作用，调节彼此的合成与释放，NO 和ET⁃1 之间失衡时可能会导致胎盘的血管张力改变，临床表现可能是血管舒缩张力升高、血流减少和胎盘灌流不足［18］，如子痫前期。本课题在T0 时刻两组ET⁃1 与NO 比较无统计学差异（P＞0.05），在经过镇痛后，P 组在T1、T2 时刻的ET⁃1 较C 组低（P＜0.05），NO 水平较C 组高（P＜0.05），分析实施镇痛后缓解了产痛所引起的强烈应激反应，使应激激素（如皮质醇）分泌减少（如同本课题P 组皮质醇水平较C 组低），而应激激素的产生能下调一氧化氮合成酶（NOS）的活性，减少NO 的生成。在实施镇痛后，应激激素减少，NOS 的活性升高，使血管内皮细胞合成的NO 增加，胎盘血流量增加较对照组多，同时ET⁃1 与NO 是一对血管活性物质［19］，NO 对ET⁃1 引发的血管收缩反应发挥负反馈调节作用，抑制ET⁃1 的释放，使P 组的ET⁃1较对照组低，与本实验结果一致。

脐动脉血是脐静脉血在胎儿体内循环代谢后流出的血，根据其参数判定胎儿是否有窒息，Apgar评分与pH 值的结合可准确反映胎儿体内的缺氧和酸中毒情况［20］。通过对P 组与C 组对应的新生儿Apgar 评分及脐动脉血的pH 值、PO2、PaCO2的比较：P 组与C 组没有明显的差异（P＞0.05），提示提前镇痛与非镇痛组的新生儿结局一样，没有明显的不良影响［21］。

综上所述，通过进入产程时（宫缩规律，宫颈管消失，0 cm ＜宫口＜1 cm）实施分娩镇痛在临床上是可行的，虽然延长第一、二产程，但没有出现明显的母婴不良结局。提前镇痛能有效减轻产痛，减少应激反应，能更好调节胎盘循环，有益于胎盘灌注。

本课题存在样本量偏小，可能会造成一定误差，缺乏足够的代表性；因选取产程启动时（宫颈管消失、宫口开始扩张）实施硬膜外穿刺，可能存在宫口评估误差，虽有特定助产士专家评估，不能绝对保证0 ＜宫口＜1 cm；另外，麻醉医生在穿刺过程中宫口会扩张，具体扩张的大小也不能评估。根据本课题组以往对分娩镇痛的相关研究，下一步会在此基础上扩大样本量且增加观察指标如：镇痛满意度、缩宫素的使用等，以及采用双管镇痛是否更适用于提前镇痛，还有待进一步的探讨与研究。