足突融合与IgA肾病临床病理特征及肾功能的关系

赵若蓓 罗宇珍 潘玲 王明军 廖蕴华

广西医科大学第一附属医院肾内科（南宁530021）

IgA 肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病，也是终末期肾病（ESRD）的主要病因，临床上约25%～40%的IgA 肾病进展至需要终身肾脏替代治疗［1-2］，耗费大量的医疗资源。而导致IgA肾病进展的因素较多且机制复杂［3］。近年研究发现，IgA 肾病的病情进展与足细胞病变相关［4-6］，足突融合是肾小球疾病常见的足细胞损伤病理表现，既往研究多关注足突病变与蛋白尿的相关性，足突融合对肾脏预后的影响作用仍不够明确，国内外有关IgA 肾病患者足突融合与肾功能进展的相关性研究不多，本研究旨在分析IgA 肾病伴足突广泛融合患者的临床及病理特征，探讨足突融合与IgA 肾病肾功能异常的关系，为IgA 肾病的肾脏进展机制及预后评估提供一定理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2010年1月至2018年12月于广西医科大学第一附属医院肾活检确诊的219 例原发性IgA 肾病者为研究对象。排除标准：（1）年龄＜18 岁；（2）继发性IgA 肾病（过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、乙肝病毒相关性肾炎等）；（3）未行电镜检查者。本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 分组根据电镜下足突病变程度，将患者分为两组：（1）足突无明显病变组179 例：电镜下显示足突无病变或仅表现为轻度足突融合（足突融合＜50%）；（2）足突广泛融合组40 例：电镜下显示足突广泛融合（足突融合≥50%）。

1.3 资料收集（1）一般资料：性别、年龄、既往病史、身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等，并计算体质量指数（BMI）。（2）实验室指标：血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂及24 h 尿蛋白定量等指标。肾小球滤过率估值（eGFR）根据CKD⁃EPI公式计算［7］。（3）病理资料：收集光镜、免疫及电镜结果，主要对牛津病理分型评分及电镜足突融合情况进行分析。

1.4 诊断标准（1）IgA 肾病诊断标准：免疫荧光检查系膜区可见IgA 或IgA 为主的免疫球蛋白沉积。（2）病理评分：根据IgA 肾病牛津病理分型（MEST⁃C）进行评分［8］：包括系膜细胞增生（M0为≤50%，M1 为＞50%）、毛细血管内细胞增生（E0为无，E1 为有）、节段性硬化/球囊粘连（S0 为无，S1 为有）、肾小管萎缩/间质纤维化（T0 为≤25%，T1 为26% ～50%，T2 ＞50%），细胞/纤维细胞性新月体（C0为无，C1为＜25%肾小球有新月体，C2为≥25%肾小球有新月体）。（3）肾功能下降：eGFR ＜60 mL/min·1.73 m2或Scr ＞133 μmol/L。（4）足突融合：相邻足突间正常裂孔隔膜消失或足突完全消失［9］，结果以FPE 长度占每例毛细血管袢总长度的百分比表示。足突融合≥50%为广泛融合。

1.5 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布的组间比较采用t检验；不符合正态分布的组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。等级资料组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。二分类多因素logistic 回归模型分析影响因变量的独立危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共纳入219 例IgA 肾病患者，其中男107 例，女112 例；年龄18 ～69 岁，平均（35.57 ±10.88）岁，肾功能下降82 例（37.4%）。

2.2 足突广泛融合与无明显病变IgA 肾病患者的临床及病理特征比较与足突无明显病变组比较，足突广泛融合组的血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）、尿酸（UA）、舒张压（DBP）、胆固醇（Cho）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及24 h 尿蛋白定量（24 h Upr）较高，而血白蛋白（Alb）、肾小球滤过率估值（eGFR）较低（均P＜0.05）。另外，两组性别、年龄、BMI、收缩压、高密度脂蛋白以及牛津病理分型M、E、S、T 及C 评分比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 IgA 肾病足细胞广泛融合的影响因素分析单因素logistic 分析显示，两组Alb、Cho、TG、LDL、DBP、BUN、Scr、UA、24 h UPr 和eGFR 差异有统计学意义（均P＜0.05）。进一步将上述结果纳入多因素logistic 逐步回归向前法分析，结果显示DBP升高（OR= 2.727）、LDL 升高（OR= 1.398）及BUN升高（OR=1.123）是IgA 肾病足突广泛融合的独立危险因素，见表1。

表1 IgA 肾病患者足突广泛融合危险因素的多因素logistic 回归分析结果Tab.1 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with extensive FPE in IgAN Patients

2.4 IgA肾病患者肾功能异常的影响因素将是否伴有肾功能异常作为因变量，采用二分类logistic回归模型分析基线肾功能异常的危险因素。单因素分析结果显示：年龄、足突广泛融合、TG、24 h Upr、同型半胱氨酸、SBP、DBP、BUN、UA、贫血、高血压、牛津分型M 及T 评分差异有统计学意义（均P＜0.05）。将上述变量进一步纳入多因素logistic回归分析显示，年龄、高SBP、蛋白尿、牛津分型M及T 评分和足突广泛融合是肾功能异常的独立危险因素（均P＜0.05），见表2。

3 讨论

近年研究表明，足细胞损伤对IgA 肾病的发生发展有影响［10］。足突融合是足细胞损伤的常见病理表现，足突融合程度可能影响着患者的预后。本研究结果表明18.3%IgA肾病患者伴有足突广泛融合，与其他调查结果比较足突广泛融合比例偏低（其他研究是36.2% ～40.1%）［11-12］，这可能与患者来自不同地区、IgA 肾病类型、病情轻重差异及病理电镜阅片因素等相关，但均提示足突广泛融合为IgA 肾病常见表现。本研究结果还提示，伴足突广泛融合的IgA 肾病患者较足突无明显病变患者肾功能更差，尿蛋白量、血压及血脂水平均更高，而白蛋白更低，并且BUN 舒张压及LDL 升高是IgA 肾病足突广泛融合的重要影响因素，与国内外研究结果类似［9，11-13］，均表明IgA 肾病足突广泛融合的IgA 肾病患者临床表现更重更复杂，对患者预后产生一定影响。

表2 IgA 肾病患者肾功能下降危险因素的多因素logistic 回归分析结果Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors associated with renal dysfunctionin IgAN patients

本研究结果提示足突融合与IgA 肾病的eGFR水平密切相关，且校正了蛋白尿、血压及牛津病理评分等因素后足突广泛融合仍是IgA 肾病患者肾功能异常的独立危险因素。足突融合程度影响IgA肾病患者肾功能的可能机制为：（1）广泛足突融合导致大量蛋白尿，长期大量的蛋白尿可影响肾功能。足突融合后与肾小球基底膜紧密结合［14-15］，随着融合加重，足细胞凋亡、脱落，滤过膜通透性增高，尿蛋白随之增多。有研究［9，16］发现IgA肾病患者尿蛋白水平与足突融合程度呈正相关，蛋白尿的进展可引起肾小球的硬化［17-18］，导致肾功下降［19］。且大量尿蛋白已被证实是IgA 肾病患者慢性肾衰及ESRD 的危险因素。但本研究提示校正蛋白尿后足突广泛融合也仍是肾功异常的危险因素，表明还有其他的机制存在。（2）通过系膜细胞-足细胞轴引起肾功进展［20-21］，IgA 免疫复合物在系膜沉积，激活系膜细胞损伤［22］，通过一系列级联反应，分泌细胞、炎症因子及激活补体系统［23］，通过系膜-足细胞-肾小管上皮细胞信号通路引起足细胞凋亡及肾小管间质纤维化。系膜细胞⁃足细胞的交换作用还可通过细胞骨架蛋白及不同信号途径间接损伤足细胞［24］导致肾功能损害［20］。

本研究还提示血压、血脂也与广泛足突融合有关，足突广泛融合的患者有更高的血压及血脂水平。原因可能为高血压导致的肾小球内压升高及肾素-血管紧张素⁃醛固酮系统激活，肾脏处于高滤过状态，引起肾小球肥大、足细胞骨架重构，导致足突融合［25］。而血脂异常患者足细胞内可出现脂质堆积，活性氧生成、裂孔隔膜受损、足细胞骨架断裂［26-27］，导致肾小球滤过膜屏障受损［25，28］。此外也有研究认为高脂血症可通过系膜细胞-足细胞轴损伤加重肾小管间质损伤影响肾功能［21］。这些也提示对伴足突广泛融合的IgA 肾病患者应注重血压、血脂监测及控制，可能对改善肾脏预后有一定作用。

本研究仍存在一定的局限性：（1）本研究为单中心、回顾性研究，纳入样本量较少，可能造成研究结果有一定的偏倚。（2）本研究为横断面研究，仅收集了肾活检时患者的临床及病理资料，没有进行队列随访研究，无法证明足突融合与肾功能进展的因果关系。（3）除足突融合外，未能观察及分析其他足细胞损伤的病理改变以及生物标志物情况。因此，未来还需要开展更大样本、随访时间更长的多中心研究进一步证实研究结论。

本研究探讨足突融合与IgA 肾病临床病理特征及肾功能的关系，结果表明伴足突广泛融合的患者尿蛋白更多、肾功能更差、血压及血脂更高，足突广泛融合是影响IgA 肾病肾功能异常的重要因素，足突融合等足细胞损伤表现可能是IgA 肾病肾功能进展的机制之一，在IgA 肾病肾脏预后评估方面有一定的临床价值。