促进鼻内镜术后黏膜损伤修复的研究进展

刘晓瑜 崔德威 李峰 麦颖达

【摘要】 鼻腔黏膜损伤常见的主要因素包括有功能性鼻内镜手术、鼻腔炎症感染、创伤及放化疗等。其中功能性鼻内镜手术后术腔黏膜的损伤恢复情况对患者手术成功率及术后复发至关重要。因此，本文重点讨论功能性鼻内镜术后并发症、鼻腔黏膜创面愈合特点及现有各种促进术腔黏膜修复的治疗方案，为临床鼻内镜术后治疗提供参考。

【关键词】 功能性鼻内镜术 创面愈合 术后护理 再生医学

Research Progress in Promoting Mucosal Injury Repair after Endoscopic Sinus Surgery/LIU Xiaoyu， CUI Dewei， LI Feng， MAI Yingda. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -172

[Abstract] The main factors of nasal mucosal injury include functional endoscopic sinus surgery， nasal inflammation， infection， trauma， radiotherapy and chemotherapy. Among them， the recovery of the intraoperative mucosa after functional endoscopic surgery is very important for the success rate of surgery and postoperative recurrence. Therefore， this paper focuses on the complications after the operation of functional nasal endoscopy， the healing characteristics of nasal mucosa wounds， and various existing treatment schemes to promote the repair of surgical cavity mucosa， so as to provide reference for the clinical treatment after nasal endoscopy.

[Key words] Functional endoscopic sinus surgery Wound healing Postoperative care Regenerative medicine

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.040

慢性鼻竇炎是指出现以下两种或两种以上症状，如鼻塞、流涕、面部肿胀疼痛及嗅觉减退或消失，其中一种症状必定是鼻塞或者流涕，并且病程不小于12周的鼻窦黏膜的慢性炎症[1]。临床上慢性鼻窦炎主要的治疗方式包括药物治疗、手术治疗及健康教育。其中，功能性鼻内镜手术被认为是治疗经药物治疗无效的慢性鼻窦炎及鼻息肉的常规治疗方式。但是，功能性鼻内镜手术不可避免地会造成鼻腔黏膜二次损伤并可能导致严重的并发症，如鼻腔粘连、肉芽形成、感染、狭窄、出血、骨炎或纤维化等[2-3]，从而影响手术效果。故功能性鼻内镜手术后鼻腔黏膜的愈合情况是影响手术效果的重要因素。

1 鼻腔黏膜创面愈合特点

功能性鼻内镜手术后，许庚等[4]将鼻腔黏膜转归大体划分为3个阶段：术腔清洁阶段、黏膜转归竞争阶段和上皮化完成阶段。同时在生理学上，根据兔和大鼠鼻腔黏膜损伤模型又可将鼻腔黏膜创面愈合划分为伤口止血、炎症、增殖和组织重塑等阶段[5-6]。功能性鼻内镜手术过程中不可避免地出现鼻腔黏膜损伤、出血，机体通过激活体内凝血途径形成纤维蛋白止血[7]。在术后早期的3～5 d，损伤的鼻腔黏膜中血痂形成，黏稠的分泌物附着形成干痂，同时黏膜表面纤维素渗出形成伪膜。随着时间的推移，术腔黏膜纤毛功能的恢复，术后10 d左右，术腔的血痂、干痂及伪膜较前减少，术腔变得较前清洁干净并显示出术腔轮廓，为下一阶段（炎症期）做准备[4]。

在术后3～10周内，术腔黏膜进入转归竞争阶段，又称为炎症期。这时期，术腔内囊泡、息肉及肉芽组织开始生长，纤维结缔组织增生、粘连，黏膜再生和上皮化也在同时进行，术腔黏膜正常转归与病变形成竞争性生长，处理不当病变组织就会不断扩展并阻碍上皮化的正常生长，形成迁延性炎症，导致术腔粘连、术腔和窦口缩窄甚至闭塞[4，8]，严重影响手术的效果。然而在这阶段一旦感染被清除，术腔黏膜将在术后11～14周内完成增殖[4]，并进入组织重塑阶段。这时鼻腔上皮细胞向特定的细胞类型分化，如杯状细胞和纤毛细胞等，黏膜逐渐恢复到正常结构。

2 功能性鼻内镜手术后常见的并发症

功能性鼻内镜术不可避免地对鼻腔黏膜造成二次损伤并导致相关的并发症，如术后血肿形成、鼻腔粘连、狭窄、感染、骨炎、瘢痕、纤维化等[2-3]。其中血肿是细菌的良好培养基，同时结痂出现有可作为瘢痕形成的桥梁，导致术后鼻腔阻塞和中鼻道粘连形成等[9]。此外，部分患者功能性鼻内镜手术后炎症的感染可导致术腔内骨质增生增厚[10]，最终导致窦口狭窄引流通气不畅，影响手术的效果。因此，功能性鼻内镜手术后促进黏膜转归的主要目标是控制术后出血、炎症、防止粘连等，加速黏膜愈合过程。

3 促进功能性鼻内镜手术后黏膜恢复的治疗

临床上常见的促进功能性鼻内镜手术后术腔黏膜恢复的措施主要包括有静脉注射或口服抗生素，口服糖皮质激素、鼻腔局部用药、鼻腔冲洗和鼻腔填塞等。它们主要是通过控制术后出血及感染、减轻术腔炎症、防止粘连等来促进术腔黏膜恢复的过程。

3.1 全身用药 临床上功能性鼻内镜手术后常用口服或静脉注射抗生素、糖皮质激素及促排剂等全身用药来减轻术后炎症及感染，促进黏膜的愈合。

3.1.1 全身抗生素 抗生素是临床上功能性鼻内镜手术后常规的治疗方案。根据研究表明，短期的全身使用抗生素阿莫西林克拉维酸钾与安慰剂相比，在鼻塞、流涕及嗅觉改善中并没有明显差异[11]。同时Jiang等[12]研究指出短期使用阿莫西林克拉维酸钾与安慰剂相比，在改善鼻窦炎症状和鼻内镜评分中并没有明显的差异。此外，根据阅读相关的文献显示，与安慰剂相比，在治疗慢性鼻窦炎中长期使用大环内酯药物并没有观察到明显的差异。同时，EPOS2020指导小组根据现有的研究荟萃分析指出，根据目前研究尚不确定使用长期抗生素治疗是否会对成人慢性鼻窦炎患者的预后产生影响[1]。

现有的证据尚不能确定抗生素的使用对成人慢性鼻窦炎预后的影响，但却常有报道提出抗生素引起胃肠道不良反应的现象，如腹泻及食欲不振等。除此之外，由于细菌对抗生素多重耐药性的出现，建议临床上应减少抗生素的使用。

3.1.2 全身糖皮质激素 全身糖皮质激素的使用可快速减轻术腔炎症反应，缩小鼻息肉，同时减轻嗅裂区黏膜水肿，使嗅觉快速改善[1]。全身糖皮质激素的应用，特别是术后，可能与改善慢性鼻窦炎及鼻息肉患者的内窥镜评分和降低复发风险密切相关[13]。根据EPOS2020指导小组的意见，术后短期的全身类固醇激素使用对生活质量没有影响，但对于鼻喷激素治疗效果不佳患者，每年予1～2个疗程的全身激素作为补充治疗[1]，可明显改善患者的临床症状。但是，长期使用全身性糖皮质激素可能会导致过多副作用，如股骨头无菌性坏死、诱发肥胖、抑制免疫以及眼眶和精神症状等，故全身类固醇激素的使用需结合患者病情综合考虑。

3.1.3 口服桉柠蒎肠溶软胶囊 桉柠蒎肠溶软胶囊是由桃金娘科桉属、芸香科桔属及松科松属植物的提取物所组成，主要作用于纤毛清除系统，解除纤毛清除系统障碍，碱化黏液，调整黏液pH值，降低黏液的黏滞度，发挥β拟交感效应，刺激纤毛运动，促进黏液排出及调节分泌，恢复粘液毯比例，保证粘液毯完整和持续更新，恢复纤毛清除系统功能，重建整个系统清除防御机制，促进鼻内镜术后鼻腔黏膜的修复[14]。因此，功能性鼻内镜手术后，在排除相关禁忌证后可常规使用桉柠蒎肠溶软胶囊来促进术后术腔黏膜的恢复。

3.2 鼻腔局部用药

3.2.1 鼻用糖皮质激素 鼻用糖皮质激素被认为是控制术后鼻窦炎复发的标准药物，常被用于调节术后术腔黏膜愈合的炎症阶段[15]。据研究分析指出，长期鼻腔糖皮质激素的使用对慢性鼻窦炎患者的治疗是安全有效的。功能性鼻内镜手术后常规给予推荐剂量的鼻喷糖皮质激素治疗，并不会出现糖皮质激素的全身副作用及局部的不良反应，如眼内压升高和晶状体浑浊等[1]，同时又可以减轻术腔炎症反应、预防鼻息肉复发。鼻用糖皮质激素在促进术后术腔黏膜愈合中效果良好且不良反应小，在鼻内镜手术后治疗中值得大力推广应用。

3.2.2 鼻腔喷雾抗生素及抗真菌性药物 据以往观点认为，功能性鼻内镜手术后术腔的炎症反应主要是微生物感染所致，鼻腔喷雾抗生素及抗真菌性药物在功能性鼻内镜术后管理中具有重要作用[16]。然而，据现有的临床研究分析，尚不确定局部抗菌疗法是否对成人慢性鼻窦炎预后产生积极的影响[1]。在抗生素耐药的微生物时代，这两种疗法在功能性性鼻内镜手术后的管理上已逐渐被淘汰了。

3.2.3 鼻腔喷雾生物活性化合物 随着给药技术的发展，除了鼻喷糖皮质激素及抗生素的使用外，鼻腔喷雾还可用于输送具有生物活性的化合物，如细胞外基质、凝血级联成分等。Nyman等[17]通过体外皮肤创伤愈合模型证实了细胞外基质透明质酸可以促进黏膜再上皮化。此外，Manuele[18]研究表明，鼻腔内雾化使用透明质酸钠可以促进功能性鼻内镜手术后术腔黏膜的恢复，同时保持患者在整个黏膜恢复过程中的舒适感。此外，相关的研究同时表明，通过鼻腔喷雾的给药方式将凝血级联成分输送至术腔黏膜中可减少术后出血及血肿的形成，促进术腔黏膜的愈合[19]。除此之外，Yu等[20]一项前瞻性研究显示，术后术腔中使用纤维蛋白喷雾剂后，可以减少术腔内的出血、血痂及干痂形成、粘连、肉芽组织、感染及窦口狭窄等，同时可以提高患者的舒适度。随着技术的发展，越来越多物质可通过鼻腔喷雾促进鼻腔黏膜恢复。但是相关的临床研究相对来说仍较少，确切的临床效果可能仍需更多的临床研究提供数据支持。

3.3 鼻腔填塞 功能性鼻内镜手术后鼻出血是影响术腔黏膜愈合的一個重要因素，鼻腔填塞主要是通过压迫术腔止血、防止术腔粘连来促进术后术腔黏膜愈合的一种治疗手段。鼻腔填塞物可以分为可吸收和不可吸收两种，可吸收的鼻腔填塞物的出现，一定程度上减少了不可吸收材料拔除过程中所造成的鼻腔黏膜二次损伤，同时起到更好的防粘连和止血的效果。随着医学生物材料的发展，鼻腔填塞已经被改造成不单单具有防止粘连和压迫止血的功能，而且具有了鼻腔输送药物的功能。据文献[21-22]表明，与生理盐水浸泡的填充物相比，糖皮质激素药物洗脱和抗生素药物洗脱的生物可吸收填充物在术后术腔黏膜愈合过程和患者满意度方面都有显著的改善。糖皮质激素缓释支架会随之时间推移缓慢释放激素，不但减低药物全身暴露的风险，又减少了对患者日常给药的依赖。与对照组相比，药物缓释支架的安全性也得到了充分的证实。然而另一份荟萃分析显示[1]，与安慰剂相比，糖皮质激素洗脱支架、间隔物和敷料术后术腔放置对患者主观的生活质量并无明显影响，但对于客观的Lund-Kennedy评分具有显著影响而且可能还与药物的作用时间及其浓度呈正相关，根据目前关于糖皮质激素药物支架的研究，EPOS2020指导小组并不建议术后术腔内立即使用糖皮质激素洗脱植入物[1]。目前而言，糖皮质激素药物支架在功能性鼻内镜手术后的使用尚无明确的定论，况且它价格不菲，因此，在鼻内镜手术后是否应该立即植入糖皮质激素支架仍需要更大范围的研究，包括长期的安全评估。

3.4 鼻腔清理 鼻窦黏膜干痂和血块形成的过程通常被认为与功能性鼻内镜手术后暴露的鼻窦黏膜失水有关，阻断进入鼻腔的气流可明显减少术后结痂和粘连的发生[23]。功能性鼻内镜手术后大量痂皮和血凝块可截留黏液，引起鼻窦再次感染。此外，旧血本身是细菌的良好培养基，结痂还可成为形成瘢痕的桥梁，导致术后鼻腔阻塞和中鼻道粘连形成[9]。去除旧血、鼻腔分泌物、不吸收的填充物和裸露的碎骨片可以减少炎症刺激及造成瘢痕的框架[24-25]。但是，鼻腔的清理不可避免地会造成黏膜二次损伤，从而延迟术腔黏膜愈合过程。因此，术后过于频繁的术腔清理并不利于术后术腔黏膜的恢复。Kim等[23]研究表明，功能性鼻内镜手术后睡眠时及吃饭时使用棉球填充鼻腔持续28 d可明显减少结痂和粘连的形成，减少术后清创时的疼痛和缩短清理时间，促进术后早期术腔黏膜的愈合。功能性鼻内镜手术后鼻腔清理是必要的，鼻内镜手术后可常规给予棉球前鼻孔填塞，减少术后术腔分泌物及干痂的形成，从而缩短鼻腔清理时间及减轻疼痛，促进创面愈合。

3.5 鼻腔冲洗 鼻腔冲洗可以清理鼻腔中的黏液、结痂，增强纤毛摆动，破坏和清除抗原、生物膜和炎性介质等，改善鼻腔生理环境，改善鼻腔黏膜功能。此外，生理盐水还可以作为药物的载体，提供足够的容量将药物输送至术腔黏膜处[1]。研究表明，盐溶液的组成成分与鼻腔冲洗的效果密切相关。鼻腔冲洗液中加入钠和氯等离子可以促进上皮细胞的完整性和功能[26]。此外，添加镁离子，还可通过直接抑制5-脂氧合酶、促进细胞修复和限制炎症。同时，镁离子还可以起到抑制嗜酸性粒细胞的作用，减少炎症因子的分泌，从而促进术后术腔黏膜的恢复。临床上鼻腔冲洗液类型众多，如生理盐水、高渗盐水、乳酸林格氏液、海盐水等。有研究显示，高渗盐水鼻腔冲洗并未取得比等渗溶液冲洗更好的效果[1]。但是，Low等[27]研究表明，在术后鼻腔冲洗液中，乳酸林格氏液冲洗比等渗和高渗盐水冲洗效果更佳。鼻腔冲洗已被证实可以促进术后术腔黏膜的转归，在所有冲洗液中，乳酸林格氏液似乎更值得推广。

3.6 蜂胶 一项对大鼠模型和鼻部黏膜损伤的研究显示，蜂胶的使用可减轻鼻黏膜伤口的炎症反应和增强黏膜愈合效果，同时还可以起到保护鼻黏膜中的杯状细胞和纤毛的作用[28]。然而，有研究表明，在生理盐水鼻腔冲洗或喷雾中添加蜂蜜与安慰剂组相比并没有明显的相关差异[29-31]。故蜂胶在功能性鼻内镜手术后是否可促进术后鼻腔黏膜恢复及减轻术腔的炎症反应可能仍需更多研究加以论证。

3.7 木糖醇 木糖醇是一种低碳糖醇，它降低了呼吸道表面液体的盐浓度，通过破坏葡萄糖细胞壁运输和细胞内糖酵解，抑制细菌生长，从而改善先天免疫系统，预防气道感染[1]。根据相关的研究表明，与生理盐水相比，木糖醇在减少术后患者主观的SNOT-22评分及总症状视觉模拟评分中具有明显的优势[32-33]。

3.8 木葡聚糖 木葡聚糖是一种天然多糖，具有“粘蛋白样”分子结构和黏膜黏附特性，能够减少细菌的黏附和侵袭[34]。Passali等[35]研究表明，木葡聚糖喷鼻剂与生理盐水相比，木葡聚糖喷鼻剂可显着减少鼻腔症状和体征。与生理盐水相比，木糖醇和木葡聚糖在改善术腔黏膜恢复中效果更为显著。因此，临床上值得推广运用来促进术后术腔黏膜的恢复，减低手术复发率，提高患者的生活质量。

3.9 姜黄素 黏膜的氧化损伤和炎症反应常被认为是慢性创面不愈合的主要因素。姜黃素是一种具有消炎和清除自由基功能的天然多酚类抗氧化剂化合物，同时又具有抗感染，抗炎和抗氧化特性，已被证明是一种良好的促进伤口愈合新方法[36-37]。Gokhan等[38]的大鼠鼻损伤模型研究表明姜黄素可以明显的减轻鼻腔黏膜的炎症反应，显著加速了伤口愈合。

3.10 组织工程和再生医学 组织工程是通过干细胞、仿生支架和生物活性分子三个要素的组合来实现组织修复和再生。Kavuzlu等[39]通过兔鼻腔黏膜损伤模型，将脂肪来源的间充质干细胞或干细胞薄片植入鼻黏膜中的研究发现，两者均可提高兔鼻腔黏膜的愈合能力。其次，Rabiatul等[40]利用表面功能化技术研究表明，组织支架能够支持呼吸道上皮细胞附着，促进细胞增殖。除此之外，细胞分泌的生长因子、条件培养基等在再生医学方面也是一个充满期待研究方向。比如神经生长因子及胰岛素生长因子已被报道能促进手术后上皮愈合[41-42]。

4 展望

随着医学的进展及人们对鼻腔黏膜愈合的认识不断加深，在鼻腔黏膜创伤后处理方面，许多干预措施都有所创新并在鼻腔黏膜创伤愈合中取得了良好的效果。除了保守治疗外，组织工程及再生医学在促进鼻腔黏膜恢复过程中提供了巨大潜能，但仍需要进行严格的临床试验去加以验证。

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（收稿日期：2020-12-14） （本文編辑：田婧）