不同剂量的曲妥珠单抗对老年HER2阳性型乳腺癌患者新辅助治疗中心脏毒性的影响

2021-06-02张炜

中国医学创新 2021年10期

张炜

【摘要】目的：分析不同劑量的曲妥珠单抗对老年HER2阳性型乳腺癌患者新辅助治疗中心脏毒性的影响。方法：选取2017年6月-2019年10月于本院就诊的老年HER2阳性型乳腺癌患者76例为研究对象。应用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组38例。以新辅助治疗中接受常规曲妥珠单抗使用剂量者为对照组，以新辅助治疗中给予减少曲妥珠单抗使用剂量者为观察组，两组均接受12周的新辅助治疗，比较两组新辅助治疗效果，并分析两组治疗过程中的心脏毒性情况。结果：治疗12周后，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组12周的治疗过程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组入组时和治疗6、12周后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组12周的治疗过程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趋势，LVEF水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6、12周后，观察组血清cTnI及BNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后，观察组LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：降低曲妥珠单抗使用剂量可在不降低老年HER2阳性型乳腺癌新辅助治疗效果的同时，有效改善患者化疗所致的心脏毒性。

【关键词】曲妥珠单抗老年 HER2阳性型乳腺癌心脏毒性

Effects of Different Doses of Trastuzumab on Cardiotoxicity During Neoadjuvant Therapy in Elderly Patients with HER2 Positive Breast Cancer/ZHANG Wei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-050

[Abstract] Objective： To analyze the effects of different doses of Trastuzumab on cardiotoxicity in neoadjuvant therapy in elderly patients with HER2 positive breast cancer. Method： A total of 76 elderly patients with positive HER2 breast cancer admitted to our hospital from June 2017 to October 2019 were selected as the research subjects. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 38 cases in each group. The control group received conventional Trastuzumab dose in neoadjuvant therapy， and the observation group received reduced Trastuzumab dose in neoadjuvant therapy. Both groups received 12 weeks of neoadjuvant therapy. The efficacy of neoadjuvant therapy was compared between the two groups， and the cardiotoxicity in the process of treatment was analyzed. Result： After 12 weeks of treatment， there was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. Serum caspase-3 and Survivin levels decreased in both groups during 12 weeks of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups at the time of admission and 6 and 12 weeks after treatment （P>0.05）. During the 12-week treatment， serum cTnI and BNP levels in both groups showed an increasing trend， while LVEF levels showed a decreasing trend， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 and 12 weeks of treatment， the levels of serum cTnI and BNP in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， LVEF in the observation group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Lowering the dose of Trastuzumab can effectively improve the cardiotoxicity caused by chemotherapy in elderly patients with HER2 positive breast cancer without reducing the efficacy of neoadjuvant therapy.

[Key words] Trastuzumab Elderly patients HER2 positive Breast cancer Cardiotoxicity

First-authors address： The Peoples Hospital of Poyang County， Poyang 333100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.011

乳腺癌为老年女性常见的恶性肿瘤，虽然随着新辅助治疗等多种治疗方法的应用，本病的预后已得到了显著的改善，但治疗方案的不同决定了治疗效果也有所不同[1-2]。近年来临床观察显示，老年女性乳腺癌患者中約有25%属原癌基因人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性型，虽然曲妥珠单抗在HER2阳性型乳腺癌的治疗中具有良好的应用效果，但其同样存在着一定的心脏毒性，从而对患者的治疗效果造成一定的影响[3-5]。而本研究为了可以降低曲妥珠单抗所引起的心脏毒性，在老年乳腺癌的治疗中降低曲妥珠单抗的使用时间，以期可降低心脏毒性的发生，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月-2019年10月于本院就诊的老年HER2阳性型乳腺癌患者76例为研究对象。（1）纳入标准：①所有入选者均需行病理学检查，确诊为乳腺癌，诊断参照2013年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[6];②均已行免疫组化检查及荧光原位杂交检查，明确HER2阳性者;③年龄60～75岁;④乳腺肿瘤病灶可测量;⑤预期生存期>3个月。（2）排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤或恶性肿瘤转移者;②既往已接受放疗、化疗及手术治疗者;③合并严重心、肺疾病者;④存在严重肝肾功能不全者;⑤基线卡氏功能状态评分（KPS评分）<70分者。应用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组38例。患者或授权委托人签署知情同意书，本研究方案已经本院伦理委员会批准。

1.2 方法所有患者均接受表柔比星及多西他赛联合曲妥珠单抗新辅助治疗方案。对照组新辅助治疗方案中给予常规曲妥珠单抗使用剂量治疗，观察组新辅助治疗方案中给予减少曲妥珠单抗使用剂量治疗。（1）观察组给药方案如下，治疗第1天给予注射用曲妥珠单抗（生产厂家：美国基因科技公司，批准文号：注册证号S20060026，规格：440 mg）、注射用盐酸表柔比星[辉瑞制药（无锡）有限公司，批准文号：国药准字H20000496，规格：10 mg]及多西他赛注射液（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20041128，规格：4 mL︰80 mg）静滴。注射用曲妥珠单抗用药剂量为4 mg/kg，静滴时间<90 min;注射用盐酸表柔比星用药剂量为60 mg/m2;多西他赛注射液用药剂量为60 mg/m2。随后每周给予1次注射用曲妥珠单抗静滴治疗，用药剂量为2 mg/kg，静滴时间<30 min;每3周给予1次注射用盐酸表柔比星及多西他赛注射液静滴，注射用盐酸表柔比星及多西他赛注射液用药剂量均为60 mg/m2。以3周为一个疗程，连续治疗4个疗程。（2）对照组给药方案为同样于治疗第1天给予注射用曲妥珠单抗、注射用盐酸表柔比星及多西他赛注射液静滴。其中注射用盐酸表柔比星及多西他赛注射液应用方法同观察组。而注射用曲妥珠单抗首次用药剂量为8 mg/kg，静滴时间<90 min;随后每3周给予1次注射用曲妥珠单抗静滴治疗，用药剂量为6 mg/kg，静滴时间<30 min。同样以3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。所有患者均于完成4个疗程（12周）后行手术治疗。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较两组治疗12周后的新辅助治疗效果，根据《实体瘤疗效评价标准》，所有患者均于治疗12周后，对新辅助治疗效果进行评价，以肿瘤完全消失者为完全缓解，以肿瘤病灶长径之和缩小≥30%者为部分缓解，以肿瘤病灶长径之和缩小<30%或增加<20%者为病情稳定，以肿瘤病灶长径之和增加≥20%者为病情进展[7]。总有效=完全缓解+部分缓解。（2）分别于患者入组时和治疗6、12周后，抽取空腹静脉血，应用酶联免疫吸附法对血清半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）、血清生存素（Survivin）及B型利钠肽（BNP）水平进行检测，应用化学发光法对肌钙蛋白I（cTnI）水平进行检测。分析两组12周治疗过程中caspase-3、Survivin、cTnI及BNP水平变化情况。（3）于患者入组时和治疗6、12周后，行心脏彩超检查，测定左室射血分数（LVEF）水平，分析两组治疗过程中LVEF水平变化情况。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，应用重复测量方差分析对数据变化趋势进行分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较对照组年龄60～73岁，平均（67.19±5.11）岁;KPS评分70～90分，平均（80.16±5.39）分;TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期26例。观察组年龄61～75岁，平均（67.05±5.25）岁;KPS评分71～89分，平均（80.22±5.17）分;TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期25例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较治疗12周后，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（字2=0.236，P=0.641），见表1。

2.3 两组血清乳腺组织凋亡因子情况比较两组12周的治疗过程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）。而两组入组时和治疗6、12周后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组血清cTnI及BNP变化情况比较两组12周的治疗过程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）。入组时，两组血清cTnI及BNP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6、12周后，观察组血清cTnI及BNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组LVEF情况比较两组12周的治疗过程中，LVEF水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）。入组时及治疗6周后，两组LVEF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗12周后，观察组LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

近年来临床研究显示，HER2属于原癌基因之一，在乳腺、心脏、胃及肠道组织中均有一定的表达，具有一定的酪氨酸激酶活性;生理情况下，其对组织的增殖及分化有一定的调控作用，但其异常激活可激活肿瘤细胞活性，刺激肿瘤组织的生长、复发及转移，从而影响患者的预后，常提示预后并不理想[8-10]。

曲妥珠单抗属重组抗HER2抗体类靶向治疗药物，其可选择性的作用于HER2细胞，通过阻断HER2通路，以降低细胞膜部位HER2浓度，达到抑制肿瘤细胞增长、诱导肿瘤细胞凋亡的作用[11]，目前在HER2阳性型乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗不仅抑癌效果理想，可有效提高患者的无病生存期[12-13]。但近年来临床观察同样显示，曲妥珠单抗在HER2阳性型乳腺癌的治疗中，具有一定的心脏毒性，而在老年HER2阳性型乳腺癌治疗中，其心脏毒性更高，从而影响患者的治疗效果[14-15]。而本研究为可降低老年HER2阳性型乳腺癌患者心脏毒性的发生率，在新辅助治疗的过程中，降低曲妥珠单抗的使用时间，现将结果进行总结。

本研究结果显示，治疗12周后，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。由此可见，与曲妥珠单抗常规剂量相比，适当减少曲妥珠单抗使用剂量不会对老年乳腺癌新辅助治疗效果有较大影响。目前临床研究显示，在乳腺癌的发病及病情发展过程中，caspase-3及Survivin均可发生异常的高表达，其中caspase-3表达的异常升高，可促进肿瘤细胞的增殖，而Survivin表达的异常升高，则可抑制细胞的凋亡，故通过评估caspase-3及Survivin水平，可对患者的病情进行有效的评估[16-17]。因此，本研究同时对两组治疗过程中caspase-3及Survivin水平的变化情况进行分析，结果显示，两组12周的治疗过程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组入组时和治疗6、12周后比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。由此可见，与曲妥珠单抗常规剂量相比，适当减少曲妥珠单抗使用剂量同样可有效的降低老年乳腺癌患者血清caspase-3及Survivin水平。随后，本研究对两组12周治疗过程中的心脏毒性不良反应的情况进行分析，结果显示，两组12周的治疗过程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趋势，LVEF水平均呈降低趋势，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6、12周后，观察组血清cTnI及BNP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后，观察组LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可见，与曲妥珠单抗常规剂量相比，适当减少曲妥珠单抗使用剂量可显著的降低对患者的心脏毒性的影响。

本研究所采用的新辅助治疗方法，其是通过手术或放疗前应用全身化疗治疗，以达到缩小恶性肿瘤、抑制肿瘤细胞转移的作用，其适用于恶性肿瘤中期，可行肿瘤根治术治疗的患者，可在一定程度上提高恶性肿瘤的根治效果，临床应用较为广泛[18-20]，故本研究将其应用于老年HER2阳性型乳腺癌患者的治疗。但由于本研究观察时间尚短，未能对长期疗效及患者预后进行评价，临床需进一步延长观察时间继续研究。

参考文献

[1]中国抗癌协会，国家肿瘤临床医学研究中心（天津医科大学肿瘤医院）.中国女性乳腺癌筛查指南[J].中国肿瘤临床，2019，46（9）：430-432.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）[J].中国癌症杂志，2019，29（8）：609-679.

[3]何敏，邓丽聪.赫赛汀联合紫杉醇新辅助化疗对HER-2阳性乳腺癌细胞增殖活力的影响[J].海南医学院学报，2018，24（17）：1603-1606.

[4]卢晓婷，齐杰.赫赛汀治疗乳腺癌的心脏毒性反应及其影响因素[J].中国药物与临床，2016，16（10）：1463-1466.

[5]韩逸群，樊英，陈闪闪，等.跨线曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌疗效分析[J].临床药物治疗杂志，2019，17（6）：71-75.

[6]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）[J].中国癌症杂志，2013，23（8）：637-684.

[7]张百红，岳红云.实体瘤疗效评价标准简介[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：845-847.

[8]楊伟斌，刘志毅，曹宽，等.表皮生长因子受体家族特点及与肿瘤关系的研究进展[J].现代肿瘤医学，2019，27（2）：346-351.

[9]孟德祺.EGFR、HER-2、PDGFR-α、PR、ER在子宫内膜癌中的表达及其与肌层浸润的相关性[J].现代医学，2016，44（11）：1536-1540.

[10]赵郁，朱晓婷，王轶楠.胃癌组织中肝细胞生长因子受体表皮生长因子受体人类表皮生长因子受体-2基因表达水平与晚期胃癌化疗效果及患者预后的关系[J].山西医药杂志，2016，45（24）：2907-2909.

[11]汪霖.人类表皮生长因子受体2阳性肿瘤靶向药物研究进展[J].实用肿瘤学杂志，2016，30（3）：266-270.