基于多维度指标的妊娠期糖尿病风险预测模型的构建与验证

胡晓琪 翟巾帼 李静 王文娟 安胜利 胡晓琳

南方医科大学1护理学院，3公共卫生学院，4基础医学院（广州510515）；2南方医科大学深圳医院（广东深圳518101）

随着我国孕妇人口学特征的改变及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）诊断阈值的修订［1］，GDM 发病率呈上升趋势，我国为12.6%～20.9%［2］。DOHaD 理论［3］表示生命早期宫内血糖环境对成年后健康与疾病有重要影响，例如肥胖、糖尿病等一系列风险［4-5］；且在24 ～28 周进行GDM 筛查前，孕妇就已经出现高血糖状态，因此有必要进行GDM 风险预测。然而，目前模型中预测因子较难获取，增加了孕妇检查负担，使得部分模型的临床实用性不高。因此，本研究将基于多维度指标构建GDM 风险预测模型，发现潜在且获得性较高的指标，为早期筛查GDM 提供评估工具。

1 资料与方法

1.1 病例来源通过便利抽样方法，在南方医科大学深圳医院产科门诊开展研究，在2019年8-11月纳入建模组孕妇，2020年8月纳入验证组孕妇。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）妊娠6 ～41 周；（3）在妊娠24 ～28 周进行了75 g 口服糖耐量试验（OGTT）；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）在妊娠前患有1 型或2 型糖尿病；（2）具有妊娠合并症和并发症：心脏病、流产、死胎等。剔除标准：产检资料完整性较差。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料自行编制问卷，内容包括：（1）人口学特征：年龄、职业、文化程度、籍贯。（2）临床特征：距离上一次妊娠时间、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、月经初潮年龄、月经量、月经周期、分娩巨大儿史、既往GDM 史、多囊卵巢综合症、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、孕次和产次。（3）生化指标：孕早期的游离β⁃HCG 和妊娠相关血浆蛋白、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP），调查者从电子病历系统中获取。

1.2.2 GDM 诊断标准参照最新诊断标准［1］，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L 中任何一项血糖达到或高于其数值即可诊断为GDM。

1.3 调查方法调查者采用一致的指导语向孕妇介绍本研究的目的、意义和填写注意事项，获得知情同意之后发放问卷，并当场回收和检查问卷。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件和Empower⁃Stats 3.0 软件进行数据分析，经正态性检验，偏态分布计量资料的描述采用M（P25，P75），计数资料采用例（%）。两组计量资料的比较采用Mann⁃WhitneyU检验，计数资料比较采用χ2检验。将单因素分析P＜0.05 或具有临床意义的的变量采用赤池信息原则的logistic 逐步回归分析构建模型并绘制列线图，应用曲线下面积（area under curve，AUC）、校准图和决策曲线分析（decision curve anal⁃ysis，DCA）评价模型。采用bootstrap 抽样法（重采样1 000 次）进行模型的内外部验证。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDM 孕妇与非GDM 孕妇人口学特征、临床特征和生化指标的比较在建模组中，有147 例GDM 孕妇（20.00%）；在验证组中，有35 例GDM 孕妇（19.23%）。在建模组和验证组中，GDM 孕妇的年龄、孕前BMI、既往有GDM、糖化血红蛋白、空腹血糖均显著高于非GDM 孕妇（P＜0.05），见表1。在籍贯、职业、文化程度、月经初潮年龄、月经量、月经周期、孕次、产次、分娩巨大儿史、多囊卵巢综合症、吸烟、饮酒、游离β⁃HCG 方面，GDM 孕妇与非GDM 孕妇差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 GDM 组与非GDM 组的人口学特征、临床特征和生化指标比较Tab.1 Comparison of demographic characteristics，clinical feature and biochemical indicators between the GDM and the non⁃GDM M（P25，P75）

2.2 基于年龄、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 构建模型将单因素分析中P＜0.05 或具有临床意义的变量代入多因素回归分析构建模型，模型呈现了年龄、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 个因素，见表2。

2.3 GDM 预测模型的区分度、校准度和临床可用性评价GDM 预测模型的AUC 为0.75（95%CI：0.71 ～0.80），说明构建的模型具有较好的区分度。校准曲线显示模型预测GDM 发生概率与实际诊断为GDM 概率之间具有一致性，见图1。DCA 显示，阈概率0.05 ～0.75，模型表现为正的净效益，见图2。在图中有两条线，它们代表两种极端情况，标“无”的横线表示所有人群诊断为阴性，且都没有进行干预，获得的效益为0，标“全部”的斜线表示所有人群诊断为GDM，均进行干预所获得的效益。红色的线是采用GDM 预测模型将孕妇分为GDM 与非GDM 所获得临床效益。

表2 GDM 预测模型的多因素回归分析Tab.2 Multivariate regression analysis of predictive model for GDM

图1 GDM 观察概率和预测概率的校准图Fig.1 Calibration plot of GDM observation probability and prediction probability

图2 GDM 预测模型的决策曲线分析Fig.2 Decision curve analysis of predictive model for GDM

2.4 GDM 预测模型的验证GDM 预测模型的内外部验证结果显示模型在建模人群和外推过程中表现较好的预测效能，见表3。

2.5 GDM 预测模型的列线图展示根据孕妇资料，在图中的每个变量的横轴上读取孕妇在此变量的对应点，每个变量对应点垂直交于标有“分数”轴上的点的数值是此变量的分数，每个变量分数之和为总分。在“总分”轴上寻找总分的对应点，垂直交于“GDM”轴上的点的数值为GDM 的预测概率。如1 例年龄为30 岁（34 分）、有既往GDM史（62 分）、MAP 为80 mmHg（26 分）和糖化血红蛋白为5%（57 分）的孕妇，她的总分为179 分，GDM的预测概率为0.66，见图3。

表3 GDM 预测模型的预测准确性分析Tab.3 Analysis of prediction accuracy of prediction model for GDM

3 讨论

图3 GDM 预测模型的列线图Fig.3 The nomogram of predictive model for GDM

3.1 GDM 的预测因子本研究从人口学特征、临床特征和生化指标3 个维度寻找GDM 的独立危险因素，模型最终呈现了年龄、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 个因素，它们可从电子病历系统中获取，充分利用了临床资源，与部分探讨较难获得的生物标志物与GDM 关系的研究相比［6］，本研究构建的模型临床实用性较高。本研究显示既往GDM史是最强预测因子，在调整混杂因素后，既往有GDM 的孕妇患GDM 的风险是正常孕妇的7.70 倍。陈梦凡等［7］研究显示为7.30 倍，本研究与之结果相似。

年龄是一个常见的GDM 预测因子，有研究对12 个GDM 预测模型进行多中心验证［8］发现，大多数模型纳入了年龄。年龄影响GDM 的机制在于随着年龄的增加，孕妇的生育能力和器官功能有所降低［9］，胰岛素受体亲和力和分泌能力下降，导致胰岛素抵抗［10］，增加高血糖的风险。

MAP 是指心脏每收缩和舒张一次动脉血压平均值。MAP 可预测GDM 的发生主要有两个原因，一方面，妊娠期高血压与GDM 均属于代谢综合征［11］，胰岛素抵抗是两者共同的发病机制，且妊娠期高血压与GDM 存在共同的危险因素［12］，MAP 是两者的独立危险因素，可作为预测GDM 的指标。另一方面，子痫前期和GDM 均会发生系统性内皮功能障碍和血管损伤的病理生理改变，MAP 是子痫前期的筛查指标，子痫前期是GDM 的独立危险因素［13-14］，因此MAP 可预测GDM。孕前BMI 在本研究模型中不具有统计学意义，与既往研究不相符［8］，可能的原因是本研究超重和肥胖的孕妇较少，且BMI 与MAP 存在相关和混杂作用，血压较高者具有较高的体质量指数。

HbA1c 可诊断GDM 的严重程度，反映孕妇2 ～3 个月内的平均血糖水平，它的水平取决于血糖浓度、血糖与血红蛋白接触时间和红细胞生存周期［15］。有研究［16］表明HbA1c 联合其他因素对GDM 的发生具有预测价值，本研究与之结果相似。

3.2 GDM 预测模型的临床应用价值本研究进行了传统的模型评价，但是，AUC 和校准图均反映模型的预测准确性，不能反映模型对临床实践的改进效果。因此，采用了DCA评价模型的临床可用性，它不需要实际了解临床干预支出和孕妇的主观意向，就能够综合比较模型筛查后干预的临床效益与全部患者进行干预或不干预的临床效益。

目前国内外研究取得了一定进展，但是部分研究缺乏外部验证。研究者较为重视模型的构建，而模型的验证存在滞后现象［17］，导致较少模型应用于临床实践。本研究进行了模型的内外部验证，提示模型应用在相同和不同人群中具有适用性。并采用了列线图进行模型可视化，为临床医护人员提供了GDM 筛查工具，能够更好满足孕产妇对医疗健康的服务需求［18-19］。

综上所述，本研究构建基于年龄、既往GDM史、MAP 和HbA1c 的GDM 风险预测模型，具有较好的预测效能和临床可用性。预测指标来自调查问卷和常规产检资料，充分利用了已有的临床资源，减少孕妇的心理和医疗负担，促进医疗资源的合理利用，使得模型具有实用、便利和无创的优势。本研究的局限性为外部验证采用时间验证的方法，如采用空间验证进行多中心的外部验证，将更能评价模型的外推性。