老年肺癌患者肺切除术后血液CRP，D-二聚体，IL-17水平与并发急性呼吸衰竭的相关性研究

毛 俊，王 柯

（1.武汉市优抚医院检验科,武汉 430021；2.武汉市金银潭医院北5 病区,武汉 430023）

呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）是肺癌切除术后一种危及生命的并发症，老年肺癌患者多并发慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以及心血管系统疾病，机体储备、抵抗力和肺功能低下，术后易发生ARF[1]。ARF 的发生与肺癌术后预后不良有关，流行病学数据显示入住重症监护病房的肺癌患者中76%存活，仅35%在出院后6 个月存活[2]。炎性因子参与局部气道炎症反应，肺组织、气管和支气管损伤过程，引起肺功能进行性下降[3]，导致组织缺血缺氧，诱发代谢紊乱和血液高凝状态，加重肺组织和呼吸道病变，随着病情进展可出现弥散性血管内凝血，增加临床治疗难度以及患者死亡率[4]。炎性因子、凝血指标有望成为老年肺癌患者术后ARF 的潜在生物学指标，此次研究选择C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP），D-二聚体和白介素-17（interleukin-17，IL-17）等指标，皆在探讨其与老年肺癌患者肺切除术后并发ARF 的相关性，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 研究对象 本研究获得我院伦理委员会批准，选择2017年6月～2020年7月武汉市优抚医院收治的311 例老年肺癌患者，纳入标准：①行肺癌根治手术治疗，术后组织病理学证实为肺癌，符合肺癌诊治流程[5]；②术后并发ARF，动脉氧分压（PaO2）＜60mmHg 和（或）动脉二氧化碳分压（PaCO2）＞50mmHg[6]；③年龄60 周岁以上。排除标准：①其它部位恶性肿瘤或肺转移者；②代谢异常引起的高碳酸血症；③并发自身免疫性疾病，全身性感染性疾病以及血液系统疾病患者。根据术后是否并发ARF将患者分为ARF组（53例）和NARF组（258例），ARF 组：男性33 例，女性20 例，年龄60～71（66.73±3.35）岁。NARF 组：男性152 例，女性106 例，年龄61～70（65.97±3.18）岁，两组性别，年龄比较无统计学差异（P＞0.05）。患者及其家属均签署知情同意书。ARF 组患者均采集桡动脉血进行血气分析，仪器为GEM Premier3000（美国）全自动床旁血气分析仪，记录动脉氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）、氧合指数[PaO2/氧体积分数(FiO2）]。单独PaO2 ＜60mmHg 定义为Ⅰ型ARF（Ⅰ型ARF 组，19 例），PaO2＜60mmHg且PaCO2＞50mmHg定义为Ⅱ型ARF（Ⅱ型ARF组，34 例）[6]。根据PaO2评估病情严重程度，并将患者分为三组，分别为轻度组，PaO240～59mmHg，18 例；中度组，PaO235～39mmHg，20 例；重度组，PaO2＜35mmHg，15 例[7]。

1.2 仪器与试剂 FLUOstar Omega 全自动多功能酶标仪（德国BMG LABTECH 公司），希森美康CS 5100 全自动血凝分析仪，CRP，IL-17 试剂盒购自上海酶联生物科技公司，批号为20170324，20170502，D-二聚体试剂盒购自上海双赢生物科技公司，批号为201612371。

1.3 方法 所有患者（ARF 确诊后，NARF 组与ARF 组同时）采集清晨空腹静脉血4.8ml，其中1.8ml加入枸橼酸钠抗凝管中混匀常规离心，采用免疫比浊法检测D-二聚体水平。其余3ml 静脉血注入干燥试管，凝固后常规离心取上清液上机检测，采用酶联免疫吸附试验检测CRP，IL-17 水平。

1.4 统计学分析 SPSS 25.0 进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，三组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用独立样本t检验。偏态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用wilcoxon 符号秩和检验，以率(%)表示计数资料，采用χ2检验。二元Logistic 回归方程分析影响肺癌切除术后呼吸衰竭的危险因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料比较 见表1。ARF 组PaO2，PaO2/FiO2低于NARF 组，差异具有显著性统计学意义（t=-39.887，14.242，均P＜0.001），COPD 病史比例，PaCO2高于NARF 组，差异具有显著性统计学意义（χ2=27.772，P＜0.001）。

表1 两组基线资料比较[n(%)]

2.2 肺癌切除术后ARF 组和NARF 组患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平比较 见表2。ARF组患者血清CRP，D-二聚体，IL-17 水平均高于NARF 组，差异均具有显著性统计学意义（均P＜0.001）。

表2 肺癌切除术后ARF 组和NARF 组患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平比较(x±s)

2.3 不同ARF 类型患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平比较 见表3。Ⅱ型ARF 组血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平均高于Ⅰ型ARF 组，差异均具有显著性统计学意义（P＜0.001）。

表3 不同ARF 类型患者血清CRP，D-二聚体IL-17 水平比较(x±s)

2.4 不同程度ARF 患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平比较 见表4。重度组血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平高于中度和轻度组，差异均具有统计学意义（t=3.121，9.327，2.870；25.337，10.385，12.331；P=0.004，0.000，0.007，0.000，0.000，0.000），中度组血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平高于轻度组，差异具有统计学意义（t=4.717，3.228，3.752，P=0.000，0.003，0.001）。

表4 不同呼吸衰竭程度患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平比较(x±s)

2.5 肺癌术后并发ARF 的因素分析 见表5。纳入CRP ，D-二聚体，IL-17，COPD 病史（赋值：1=否，2=是），手术方式（赋值：1=保留肺组织解剖性肺切除，2=解剖性肺切除术）为自变量，建立肺癌术后并发ARF 二元Logistic 回归方程，逐步法排除无关变量（入=0.05，出=0.1），最终高水平CRP ，D-二聚体，IL-17 以及COPD 疾病史是肺癌术后并发ARF 的危险因素（均P＜0.01）。

表5 肺癌术后并发ARF 的二元Logistic 回归方程

3 讨论

肺癌患者多并发COPD，确诊前已经出现肺功能下降，肺部肿块压迫肺组织导致参与通换气的肺组织减少，由于肿瘤因素影响前列腺素分泌增多，导致肺泡闭合和气管痉挛，严重影响肺通气功能[8]。手术切除肺癌以及淋巴结对肺组织本身就是一种较大的创伤，麻醉在一定程度影响血流动力学和内环境稳定，激活炎性因子表达，可加重肺损伤[9-10]，因此肺癌患者术后存在较大的ARF 风险。本研究发现老年肺癌术后ARF 发生率为17.04%，与杨利红等人[11]报道结果一致。

在手术创伤、麻醉药物强烈应激下免疫系统激活，诱导中性粒细胞释放大量炎性细胞因子，募集中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞浸润，引起气道黏液分泌增加、平滑肌收缩、气道痉挛和气流受限，诱发呼吸困难[12]。CRP 由白介素-6 刺激肝脏合成，是组织损伤、全身炎症和细菌感染的高度敏感指标。CRP 在多种呼吸系统疾病中水平升高，可用于鉴别社区获得性肺炎和COPD[13]，CRP 水平升高预示肺炎患者存在呼吸衰竭风险[14]，被认为是新呼吸衰竭的预测因子[15]。IL-17 是前炎性细胞因子，主要由辅助细胞T17 分泌，具有强大招募中性粒细胞，促使多种炎性细胞因子释放，诱导趋化因子等作用[16]。IL-17 能诱导和促使中性粒细胞在呼吸道聚集，调节气道炎症反应、氧化应激作用，通过IL-17A/IKK-α 信号通路诱导上皮细胞产生胸腺基质淋巴生成素，参与COPD 发病机制[17]。IL-17与IL-22 协调调控肺部免疫机制，诱导中性粒细胞在肺部浸润，促进上皮细胞损伤后增殖和修复[18]。IL-17 水平升高与急性呼吸窘迫综合征患者肺泡中性粒细胞百分比、肺泡通透性增加有关[19]。本研究ARF 患者血清CRP，IL-17 水平高于NARF 患者，且Ⅱ型ARF 组血清CRP，IL-17 水平均高于Ⅰ型ARF 组，重度组血清CRP，IL-17 水平高于中度和轻度组，说明CRP，IL-17 与肺癌术后ARF 发生以及呼吸衰竭严重程度均有关，回归分析结果证实CRP，IL-17 水平升高是老年肺癌术后并发ARF 的危险因素，提示临床监测CRP，IL-17 水平可识别肺癌术后ARF 风险，CRP，IL-17 可为肺癌术后患者是否需要呼吸支持治疗提供依据。

ARF 缺氧和二氧化碳潴留可引起红细胞代偿性增多，血液黏滞度增加，进而激活凝血系统，促进肺泡和肺间质纤维蛋白沉积，形成微循环血栓，加重呼吸衰竭，导致机械通气时间延长和预后不良[20]。D-二聚体是纤维蛋白降解产物，其水平升高提示血液高凝状态和纤维蛋白溶解亢进，D-二聚体水平主要反映纤维蛋白溶解功能，临床主要用于深静脉血栓（deep venous thrombosis,DVT）以及肺栓塞等疾病诊断[21]。现有报道显示ARF 患者可出现严重的血液高凝状态，表现为D-二聚体升高[20]。本研究发现老年肺癌患者术后D-二聚体水平升高与ARF发生密切相关，D-二聚体水平越高，ARF 缺氧程度越重。包东亮等人[22]报道指出COPD 急性加重期并发ARF 患者血清D-二聚体水平与第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1），FEV1与用力肺活量的比值，PaO2呈负相关，与PaCO2，急性生理与慢性健康状态II 评分呈正相关。以上结果说明D-二聚体可反映呼吸衰竭患者病情严重程度，可作为临床呼吸衰竭患者病情评估的生物学指标。

本研究回归分析结果显示COPD 病史与老年肺癌患者术后ARF 发生有关，COPD 肺部慢性炎症可引起肺上皮细胞基因改变，DNA 甲基化，促使肺上皮细胞癌变和恶性增殖[23]，肺癌患者同COPD 一样存在慢性呼吸道堵塞症状和肺功能降低，因此既往COPD 病史患者基础肺功能薄弱，在手术创伤刺激下更容易发生ARF。

综上，老年肺癌术后ARF 患者血清CRP，D-二聚体和IL-17 水平明显升高，CRP，D-二聚体和IL-17 水平与ARF 发生和呼吸衰竭程度密切相关，检测CRP，D-二聚体和IL-17 水平可以早期识别老年肺癌患者术后ARF 风险，以及是否需要更密切的呼吸监测和更积极的支持治疗，对指导临床治疗和改善预后有益。