弹性成像技术联合血清学模型评估乙型肝炎患者肝纤维化分期

叶乃源，蒋佩岑，陈 曦，牛佳美，张 羽，杨秀华

(哈尔滨医科大学附属第一医院腹部超声科，黑龙江 哈尔滨 150001)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)感染所致肝纤维化可进展为肝硬化及原发性肝癌，早期诊断肝纤维化意义重大。超声弹性成像作为无创诊断方式，对肝纤维化具有较好的评估能力，但目前广泛使用的实时组织弹性成像(real-time tissue elastography， RTE)及剪切波弹性成像(shear wave elasticity， SWE)均存在局限性。联合2种或2种以上超声技术，可有效弥补单一技术诊断肝纤维化的不足[1]，本研究联合RTE、SWE技术及血清学模型评估乙型肝炎(chronic hepatitis B， CHB)患者肝纤维化分期。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年8月—2019年7月112例于哈尔滨医科大学附属第一医院就诊的CHB患者，男63例，女49例，年龄24～83岁，平均(53.0±10.0)岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②CHB诊断标准参照2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]；③谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)≤2倍正常值上限(upper limits of normal， ULN)。排除标准：①活检组织长度<1.5 cm和(或)活检组织包含肝小叶<6个；②伴腹腔积液；③自身免疫性肝炎及药物性、酒精性肝损伤等。根据肝纤维化程度分为

1.2 仪器与方法 采用Hitachi Vision Ascendus彩色多普勒超声诊断仪，凸阵探头EUP-C715，频率1～5 MHz。嘱患者仰卧，右上肢举过头顶。由2名具有10年以上工作经验的超声科医师扫查腋前线至腋中线第5～8肋间，将探头置于肋间，在二维灰阶超声无伪像区域启动弹性成像功能，于距离肝脏表面1～2 cm处分别放置2.5 cm×2.5 cm、2.0 cm×1.5 cm取样框作为ROI，得到基于RTE的LF指数及基于RTE和SWE的F指数、剪切波速度(shear wave velocity， Vs)。

1.3 肝纤维化分期 参照Metavir评分系统[3]，根据肝组织活检(尽量于弹性成像区域采集病理标本)结果进行纤维化分期：无纤维化为F0期；汇管区纤维性扩大、但无纤维间隔形成为F1期；汇管区纤维性扩大且形成少数纤维间隔为F2期；形成多数纤维间隔但无硬化结节为F3期；肝硬化为F4期。

1.4 血清学模型 记录GPT、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、血小板(platelet， PLT)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、红细胞分布宽度(red cell distribution width， RDW)等血清学检查结果。计算GOT/PLT比值=GOT(U/L)/ULN×100/PLT(109/L)；基于4因子的纤维化指数(fibrosis index based on the four factors， FIB-4)=[年龄×GOT(U/L)]/[PLT(×109/L)×GPT(U/L)]；GOT/GPT比值=GOT(U/L)/GPT(U/L)；GGT/PLT比值=GGT(U/L)/PLT(×109/L)；RDW/PLT比值=RDW(%)/PLT(×109/L)。

1.5 统计学分析 采用SAS 9.3统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，方差齐时组间行t检验，方差不齐则行Satterthwaitet检验。不符合正态分布的计量资料以中位数(上下四分位数)表示，采用非参数秩和检验进行组间比较。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)，评价组间差异具有统计学意义的弹性成像参数、实验室检查结果及血清学模型诊断肝纤维化≥F2期和F4期的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

112例CHB患者中，

图1 患者男，48岁，CHB肝纤维化F2期 RTE图像 图2 患者男，43岁，CHB肝纤维化F2期 SWE图像

2.1 弹性成像参数 ≥F2期组Vs、LF指数及F指数均高于

表1 CHB患者超声参数比较

2.2 实验室检查及血清学模型 ≥F2期组GPT、GOT、GGT及PLT均高于

表2 CHB患者实验室检查结果比较

表3 CHB患者血清学模型比较

2.3 弹性成像诊断肝纤维化 Vs、LF指数及F指数诊断肝纤维化≥F2期的AUC分别为0.952、0.889及0.938，诊断F4期的AUC分别为0.930、0.858及0.918。将Vs、LF指数及F指数组合，得到线性组合(linear combination， LC)1，诊断≥F2期与F4期的AUC分别为0.975、0.951。见图3、4、表4。

图3 LC1诊断CHB患者肝纤维化的ROC曲线图 A.≥F2； B.F4期

图4 LC1诊断肝纤维化三维散点图 A.≥F2； B.F4期

表4 各参数及模型诊断肝纤维化效能

2.4 血清学模型诊断肝纤维化 实验室检查中，GGT/PLT比值诊断≥F2期及F4期肝纤维化效能最佳，AUC分别为0.828、0.768；GOT/PLT比值模型诊断≥F2期及F4期效能较好，AUC分别为0.798、0.719。二者与Vs、LF指数、F指数组合，得到合LC2，诊断≥F2期与F4期的AUC分别为0.979、0.954。见表4、图5。

图5 LC2诊断CHB患者肝纤维化的ROC曲线图 A.≥F2； B.F4期

3 讨论

CHB防治指南[4]建议，GPT>2ULN时，临床应予抗病毒治疗；如GPT持续为1ULN～2ULN，则应行肝组织活检或无创性检查；肝脏出现明显炎症或纤维化时，应予抗病毒治疗。既往研究[5-6]表明，GPT水平与肝纤维化间无明显关联。因此，早期、无创评价GPT≤2ULN CHB患者肝纤维化程度对逆转疾病进程及治疗方式均有较高价值。

SWE易于操作，可重复性较好，但肝脏发生急性炎症、胆汁淤积、肝脏淤血、进食或伴肥大细胞增多症时，肝脏弹性测值均可能升高[7]。RTE不受炎症影响且与肝纤维化密切相关[8]，但进食及ROI的选取均可对检测结果产生影响，且对操作者经验要求较高[9]。F指数综合应用RTE与SWE原理，通过多元回归方程分析肝脏弹性成像，可全面反映血清学指标异常情况下肝脏纤维化程度。YADA等[10]认为F指数诊断各分期肝纤维化效能均优于RTE与SWE。本研究Vs诊断效能较之更高，可能与全部病例均为CHB患者、GPT均≤2ULN、严重肝纤维化者占比较高及炎症水平较低有关。

LF指数基于RTE原理分析肝脏弹性图像，回归方程包括9个特征量，如应变参数、数据分布参数、图像纹理分析等； Vs是SWE的剪切波速度。郑剑等[11]认为SWE诊断效能优于RTE。本组病例GPT均≤2ULN，Vs诊断≥F2期及F4期的效能均高于LF指数，原因可能在于SWE受炎症水平的影响。

GGT主要分布于肝内胆管上皮及肝细胞浆，在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化失代偿期均可升高；PLT计数降低与肝纤维化程度密切相关。LU等[12]报道，GGT/PLT比值模型预测CHB肝纤维化≥F2及F4期的AUC分别为0.80、0.88，诊断效能优于GOT/PLT比值、FIB-4及RDW/PLT比值模型；本研究以血清学模型GGT/PLT比值的诊断效能最佳，与之相符。GOT/PLT比值是由WAI等[13]通过分析270例丙型肝炎肝纤维化患者一般资料、血清学及病毒学资料而提出的最具代表性的预测模型，所含指标少，计算简便。2015年WHO发布的慢性乙型肝炎防治指南[3]建议，在资源有限地区可使用GOT/PLT比值评估CHB肝纤维化程度。本研究中GOT/PLT比值诊断≥F2期及F4期效能均较好，但实际应用中其诊断效能可能受临床用药或疾病状态等因素影响，尚需进一步观察。本研究通过组合弹性成像相关参数线性得到LC1，与2个血清学模型线性组合而得到LC2，均获得更优诊断效能；且线性组合后LC1表现为三维空间的一个平面，可更直观地显示不同分期肝纤维化患者的分布情况。

综上，RTE、SWE与血清学模型联合可提高诊断GPT轻度升高CHB患者肝纤维化分期的效能。本研究的主要局限性：①样本量较小，且各分期样本量分布不均；②以病理活检结果作为参考标准，可能存在取样误差。