胎儿Meckel-Gruber综合征超声表现

李亚敏，栗河舟，李 洁，樊 慧

(郑州大学第三附属医院超声科，河南 郑州 450052)

Meckel-Gruber综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，以中枢神经系统畸形、肾脏畸形和肢体畸形为主要表现，常伴发颅内、颜面、脊柱、泌尿生殖系统发育畸形及先天性心脏病等多种严重异常，常见胎死宫内或于出生后数小时至数天内死亡。产前尽早发现并准确诊断Meckel-Gruber综合征对临床处理与优生咨询具有重要意义。目前国内有关Meckel-Gruber综合征、尤其是早孕期的超声报道较少。本研究报告产前超声诊断5胎Meckel-Gruber综合征胎儿。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月—2019年11月于郑州大学第三附属医院经产前超声诊断的5胎Meckel-Gruber综合征胎儿，孕中期3胎、孕早期2胎；均为单胎妊娠，孕妇均否认孕期不良环境接触史及不良用药史，无妊娠期合并症及并发症。5胎Meckel-Gruber综合征胎儿及孕妇一般资料见表1。

表1 胎儿Meckel-Gruber综合征孕妇一般资料

1.2 仪器与方法 采用GE Voluson E8型超声诊断仪，RM6C-4D容积探头，频率4～8 MHz，功率<100 kW。根据系统超声检查规范，选用产科检查程序对胎儿进行全面系统扫查，测量并记录相关指标数据。对孕早期胎儿重点检查颅骨光环完整性，四肢长骨及手指、足趾，肾脏大小及回声强度。发现头颅、肾脏、肢体多发异常，疑诊Meckel-Gruber综合征时，详细询问家族史及不良孕产史，指导孕妇转入产前诊断中心进行遗传咨询并进行基因检测，对胎儿基因检测结果、引产后标本及病理结果进行追踪随访。

Meckel-Gruber综合征诊断标准[1]：①脑膜(脑)膨出；②多囊性肾发育不良；③轴后多指(趾)；发现以上3种畸形中的2种即可诊断。

2 结果

5胎Meckel-Gruber综合征胎儿中，产前超声显示5胎脑膜(脑)膨出，4胎多囊性肾发育不良，4胎多指(趾)；伴发异常表现包括枕部颅骨缺损3胎，脑积水、Blake囊肿、小眼畸形、脊髓圆锥低位、肢体短小、胫骨短小并成角畸形、足内翻、羊水过少、无羊水各1胎。见表2及图1～4。

表2 Meckel-Gruber综合征胎儿产前超声表现

图1 病例1，胎儿超声声像图 颅脑斜轴位声像图显示胎儿枕部0.95 cm×0.70 cm囊性包块向外凸出，提示脑膜膨出(黄箭)；侧脑室外侧壁几乎达颅骨内侧缘(白箭)，提示脑积水 图2 病例2，胎儿超声声像图 A.双侧肾脏冠状位声像图显示双肾体积明显增大、回声增强，呈蜂窝状，提示多囊性肾发育不良(箭)； B.颜面部双眼球横切面显示双侧眼球极小，提示小眼畸形(箭) 图3 病例3，胎儿超声声像图 A.足底轴位显示小趾外侧可见第六趾，提示轴后多趾(箭)； B.下肢长轴切面显示左侧胫骨短小并弯曲成角(箭)，长约3.21 cm 图4 病例4，胎儿超声声像图 矢状位声像图显示颅骨枕部宽约0.50 cm颅骨缺失，并见1.02 cm×0.65 cm囊性包块向外凸出，其内未见明显脑组织回声，提示脑膜膨出(箭) 图5 病例5，胎儿引产后 A.大体标本显示枕后脑膜膨出(箭)； B.肢体检查显示六指、六趾(箭)； C.肾脏病理图示肾实质内充满大小不等的囊泡，诊断多囊性肾发育不良

2胎接受基因检测，其中1胎结果为CEP290基因c.4240del和CEP290基因c.3777-3778del杂合突变，另1胎为MKS3基因c.1365C>T存在纯合突变。

全部孕妇均于产前超声诊断后选择终止妊娠，引产后大体标本与产前超声所见相符。对1胎引产后标本进行尸检，发现双侧肾脏病理结果为多囊性肾发育不良(图5)。

3 讨论

Meckel-Gruber综合征是以合并多种严重畸形为特征的胎儿致死性疾病，1882年由德国解剖学家Meckel最先报道，1934年Gruber进一步加以补充，并提出其为脑功能异常性疾病[2]。1969年Opitz等总结了该病的临床特点和病理特征，并将其命名为Meckel-Gruber综合征[3]。本病在全球不同地域、不同人群中的发病率不同，在新生儿中的总发病率约1/140 000～1/13 250[4]。

Meckel-Gruber综合征具有特异性表现，其最典型特征是多囊性肾发育不良、脑膜(脑)膨出和轴后多指(趾)，被称为Meckel-Gruber综合征三联征[1]。既往研究[5-6]报道，Meckel-Gruber综合征中多囊性肾发育不良、脑膜(脑)膨出和轴后多指(趾)的检出率分别为95%～100%、60%～90%和55%～83%，发现其中2种即可确诊。本组3胎于孕中期检出胎儿均具有典型的Meckel-Gruber综合征三联征表现。产前超声检查发现此三联征表现时，在确诊Meckel-Gruber综合征前，应详细询问家族史及不良孕产史。曾有Meckel-Gruber综合征胎儿引产病史的孕妇再次妊娠时，胎儿罹患Meckel-Gruber综合征的概率较高，国内已有同一孕妇连续妊娠2胎或多胎Meckel-Gruber综合征胎儿的报道[7-8]，早期发现并诊断此类胎儿具有重要意义。本组于孕早期检出2胎Meckel-Gruber综合征胎儿,其中1胎(序号4)产前超声发现畸形包括脑膜膨出、枕骨缺损、双肾回声增强及四肢短小，询问病史发现孕妇有Meckel-Gruber综合征胎儿引产史；另1胎(序号5)超声声像图示脑膜膨出、双手六指、双足六趾，询问病史，孕妇曾因胎儿脑积水并羊水过少接受引产；此2胎均符合Meckel-Gruber综合征诊断标准，结合孕妇不良孕产史，于孕早期明确诊断Meckel-Gruber综合征。此2胎引产后大体标本所见与产前超声表现一致，其中1胎引产后尸检证实双侧多囊性肾发育不良，证实产前超声诊断。

本组对序号5胎儿于孕早期检出双手多指和双足多趾。Meckel-Gruber综合征胎儿肾脏发育异常，于妊娠中晚期可出现羊水量减少甚至无羊水，而胎儿脑膜(脑)膨出和多指(趾)不易显示。孕早期是超声诊断Meckel-Gruber综合征的最佳时期，最早可于孕11周诊断脑膨出[9]。李胜利等[10]报道，孕11周后可完整显示胎儿手指和足趾，孕早期胎儿手指处于伸开状态、足也呈自然姿势而易于观察。

MKS3基因c.1365C>T突变胎儿于孕早、中期即可出现Meckel-Gruber综合征的典型临床表现，包括脑膜(脑)膨出、轴后性多指(趾)及双侧多囊肾等[11]。本组1胎CEP290基因检测结果显示c.4240delC和c.3777-3778del杂合变异，其父母分别为CEP290基因c.4240delC和c.3777-3778del杂合突变的携带者。既往文献[12]报道CEP290基因突变导致Meckel-Gruber综合征的临床表现包括多囊性肾发育不良、脑膨出等中枢神经系统发育障碍，肝导管不典型增生和囊肿及多指(趾)。本组另1胎基因检测结果为MKS3基因c.1365C>T存在纯合突变，其父母未接受相关基因检测。

综上所述， Meckel-Gruber综合征胎儿存在多囊性肾发育不良、脑膜(脑)膨出和多指(趾)等特征性表现。孕早期胎儿脑膜(脑)膨出和多指(趾)是Meckel-Gruber综合征的典型征象，产前超声可据此于孕早期对该病做出诊断。