基于静息态功能MRI观察2型糖尿病患者前岛叶亚区功能连接异常

王 嫚，齐 菲，苏 宇，张小玲，雷雨萌，邵志荣，高 洁，汤 敏，张东升*

(1.陕西省人民医院MRI室，陕西 西安 710068；2.西安医学院研究生处，陕西 西安 710021)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是常见代谢性疾病，全球患病人数不断上升，我国已位居全球首位。T2DM不仅损伤认知功能[1]，还可引起抑郁等不良情绪[2]，与患者自我管理行为能力下降及血糖控制不良有关[3]。前岛叶腹侧主要参与情感处理过程，而前岛叶背侧与多种认知控制功能相关[4]。T2DM患者岛叶灰质体积减少及神经活动异常可能导致其认知功能损伤[5]；而岛叶激活增强可能与其情绪调节有关[6]。本研究采用静息态功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)，以双侧前岛叶腹侧和背侧为种子点，观察双侧前岛叶不同亚区功能连接变化及其与T2DM患者情绪异常及认知功能障碍的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年6月—2019年9月33例于陕西省人民医院就诊的T2DM患者，男26例，女7例；年龄44～46岁，平均(56.1±5.8)岁；平均病程(11.33±6.54)年。纳入标准：①年龄>40岁，受教育时间>6年，右利手；②符合2018年美国糖尿病协会拟定的T2DM诊断标准[7]。排除标准：①T2DM相关急性代谢性并发症或严重低血糖发作；②贫血、肿瘤、甲状腺功能障碍或中枢神经系统疾病等；③严重抑郁或既往有其他精神疾病史；④MR检查禁忌证。同期招募32名健康志愿者作为对照组，男24名，女8名，年龄46～65岁，平均(54.5±4.9)岁。本研究通过医院伦理委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3.0T磁共振扫描仪，16通道头颅专用线圈。嘱受试者仰卧闭目，保持清醒但尽量避免思维活动，采集3D-T1WI及rs-fMRI。矢状位3D-T1WI：TR 7.5 ms，TE 3.5 ms，层厚1 mm，层间距0，共328层，FOV 250 mm×250 mm，矩阵256×256，FA 8°；梯度回波-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging， GRE-EPI)序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，层厚4 mm，共34层，FOV 230 mm×230 mm，矩阵128×128，FA 90°，共采集200个时间点。

1.3 图像分析 由1名具有3年以上工作经验的MR专业医师采用Dpabi 3.0软件处理图像数据，去除前10个时间点图像，并行时间层及头动校正，剔除平动≥1.5 mm和(或)角动≥1.5°者。将静息态数据配准到标准头部解剖模板上，去除噪声，以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采样，以高斯核平滑处理(全宽半高为6 mm)，滤波后保留0.01～0.08 Hz低频信号；利用自动解剖标签模板，以双侧前岛叶腹侧和背侧叠加后的模板作为种子点，计算种子点与全脑各体素之间的时间相关系数；采用Fisher转换将时间相关系数转换为Z值，代表该体素与种子点之间的功能连接强度。

1.4 临床资料及实验室检查 禁食>8 h后于上午8时静脉采血，测量空腹血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin， HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol， TC)、甘油三酯(triglyceride， TG)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)，并记录血压。

1.5 神经心理学测试 由1名具有5年以上工作经验的心理科医师采用简易精神状态检查(mini-mental state examination， MMSE)及蒙特利尔认知评估表(Montreal cognitive assessment， MoCA)评估受试者一般认知功能；以连线测试A(trail-making test part A， TMT-A)评估神经反应速度、注意力；以画钟测验(clock drawing test， CDT)测试视觉空间能力及执行功能；以贝克忧郁量表(Beck depression inventory， BDI)评价是否存在抑郁情绪；均于40 min内完成。

1.6 统计学分析 采用SPSS 18.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，以两独立样本t检验比较组间差异；计数资料以频数表示，行χ2检验进行组间比较。采用GRF校正(单个体素P<0.001，校正后P<0.05)。提取组间显著差异脑区的功能连接平均值，以受教育程度为协变量，与临床资料及神经心理学评分进行偏相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 T2DM组与对照组年龄、性别、体质量指数(body mass index， BMI)及血压差异均无统计学意义(P均>0.05)。T2DM组受教育时间明显低于对照组(P=0.002)。见表1。

表1 2组一般资料比较

2.2 实验室检查 T2DM组空腹血糖及HbA1c明显高于对照组(P均<0.05)；组间TC、TG及LDL差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 2组实验室检查结果比较(±s)

表2 2组实验室检查结果比较(±s)

组别空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)T2DM组(n=33)9.29±3.378.31±1.994.52±0.951.44±0.582.53±0.67对照组(n=32)5.34±0.885.62±0.564.94±0.921.80±1.372.88±0.95t值4.8506.870-1.781-1.378-1.682P值<0.001<0.0010.0800.1730.098

2.3 神经心理学测试 T2DM组CDT及BDI评分均明显低于对照组(P均<0.05)；组间MMSE、MoCA及TMT-A评估差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

表3 2组神经学测试结果比较(±s)

表3 2组神经学测试结果比较(±s)

组别MMSE(分)MoCA(分)TMT-A(s)CDT(分)BDI(分)T2DM组(n=33)28.04±2.0526.72±2.0572.75±29.4314.96±7.621.73±3.81对照组(n=32)28.31±1.8027.00±1.6873.53±31.6119.82±5.860.31±0.99t值-0.556-0.584-0.101-2.8392.034P值0.5800.5610.9200.0060.046

2.4 功能连接结果 T2DM组前岛叶腹侧与右侧颞上回功能连接较对照组降低(P均<0.05)；前岛叶背侧与双侧角回/缘上回、右侧额下回、右侧颞上回/颞中回较对照组功能连接降低(P均<0.05)，2个亚区均未发现功能连接增强的脑区，见表4及图1。

表4 T2DM组较对照组功能连接降低脑区

图1 T2DM组与对照组前岛叶功能连接存在差异的脑区 (黄色区域为选取的种子点，蓝绿色区域为组间功能连接减低的脑区，P<0.05，GRF矫正)

2.5 相关性分析 T2DM组前岛叶背侧与右侧额下回功能连接强度与HbA1c呈负相关(r=-0.372，P=0.039)，见图2。组间其他差异脑区功能连接平均值与临床及神经心理学测试结果无明显相关(P均>0.05)。

图2 T2DM组前岛叶背侧与右侧额下回功能连接强度与HbA1c关系图

3 讨论

本研究T2DM组前岛叶腹侧及情感处理相关颞叶功能连接降低，前岛叶背侧功能连接降低脑区涉及额顶颞叶等广泛区域；未发现功能连接增强脑区。前岛叶是人脑产生情感及情绪的脑区，且通常与消极情绪有关。颞上回参与情绪感知及表达过程，在情绪调节中具有重要作用[8]。既往研究[9]证实，双相情感障碍抑郁症患者岛叶与颞上回灰质体积明显减小、前岛叶腹侧与颞上回功能连接降低；且前岛叶腹侧与颞上回功能连接降低与社交退缩行为相关[10]。YANG等[2]证实T2DM患者情绪调节能力损伤，易并发抑郁等不良情绪；本研究结果与其相符，T2DM组BDI评分明显高于对照组(P<0.05)，提示可能存在抑郁倾向。

前岛叶、额下回及后顶叶皮层(角回、缘上回)(posterior parietal cortex， PPC)是额-扣带-顶认知控制网络的核心脑区[11]，该网络是个体根据内在目标有效识别、操作和处理相关信息及行为的神经基础[12]。前岛叶在协调感觉信息输入及启动特定脑区实施认知控制方面起着重要作用[13]。一旦检测到显著刺激，前岛叶可产生控制信号，激活大脑相关脑区，以促进任务相关信息处理[14]。背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC)及PPC与记忆、计划及控制目标导向性行为密切相关，主动维护和操纵任务相关信息[15]，调节认知控制功能。PAN等[16]研究证实，认知控制网络内部功能连接降低是认知控制功能缺陷的神经病理学基础。本研究结果显示，T2DM组前岛叶背侧与DLPFC及PPC功能连接降低，提示患者认知控制功能可能存在损伤。一项格兰杰因果分析[17]表明，在认知控制过程中，前岛叶作为信息流出中心调控PPC参与认知控制的程度，认知控制需求增加，前岛叶与PPC活动也随之增加。由此推测T2DM患者认知控制功能损伤可能为认知控制调控机制失调所致。

长期高血糖状态使神经元内的葡萄糖浓度升高，引起糖基化终产物堆积，促进脑动脉血管壁硬化并抑制一氧化氮合成，损伤血管内皮系统，进而导致神经元损伤及功能异常，影响脑网络功能连接。研究[1]证实认知功能障碍T2DM患者认知控制网络内部的连接强度明显降低。本研究相关性分析结果显示T2DM组前岛叶背侧与右侧额下回功能连接强度与HbA1c呈负相关，提示患者认知控制通路异常可能与长期高血糖状态有关。本研究T2DM组CDT评分明显低于对照组，提示T2DM患者视觉空间及执行功能损伤。T2DM患者认知控制网络损伤与其认知功能下降有关，可能是存在广泛认知功能异常的原因之一。

本研究不足之处：①本组T2DM患者多为复诊患者，病程较长，所获结果可能并不适用于病程较短者；②部分T2DM患者存在不同并发症，可能会对结果产生一定的影响；③2组受试者受教育程度存在明显差异，尽管数据处理过程中仅以之作为协变量，但仍可能产生偏倚。

综上，T2DM患者前岛叶不同亚区与多个脑区功能连接降低，可能是其情绪异常及认知功能下降的神经病理学基础；认知控制通路异常可能与长期高血糖状态有关。