神经莱姆病诊治进展

曹文静， 岳 鹏， 徐 鑫， 张 宇， 陈泰桂， 李连保， 罗丽莎， 计震华，简苗苗， 丁 喆， 周国忠， 文世媛， 孔 璟， 柳爱华， 宝福凯

作者单位：1. 昆明医科大学云南省高校热带传染病重点实验室；*生物化学与分子生物学系；#病原生物学与免疫学系，昆明 650500。

莱姆病（Lyme disease，LD）是由伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）引起的一种多阶段、多系统的疾病，主要影响皮肤、心脏、关节和神经系统[1]。LD在北美、欧洲、亚洲不同地区包括中国、澳大利亚和非洲等都有报道[2]。LD的发病率在过去数十年里大幅增加，美国每年有超过25 000例新的确诊病例[3]，欧洲每年约有30 000例LD病例，但真实发病率更高[4]。神经莱姆病（Lyme neuroborreliosis, LNB）占LD的10%～15%[5]，是LD最常见和最重要的病症之一，1922年由Garin和Bujadoux首次报道[6]。有研究表明LNB一般出现在蜱虫咬伤后的2～18周[1]。LNB常见的表现有神经根神经炎、淋巴细胞性脑膜炎、脑神经炎、多发性单神经炎，脑炎和脊髓炎很少见。LNB经抗生素治疗后预后良好，但是抗生素选择、给药途径、剂量、治疗的持续时间仍存在争议，本文就LNB的诊治进展进行总结。

1 LNB的临床表现

LNB可根据病程≤6个月、＞6个月分为早期和晚期LNB[6]。

1.1 早期LNB的临床表现

外周神经系统表现：Bannwarth综合征（神经根炎和脑神经等受累）是成人早期LNB的最常见表现，占欧洲LNB病例的67%～85%[7]。Bannwarth综合征通常表现为严重的带状疱疹样节段性疼痛，夜间加重，普通止痛药作用甚微，外周止痛药对其疗效不佳。75%患者会在1～4周内出现神经功能障碍，通常表现为松弛性瘫痪或节段性感觉障碍；约60%患者会出现颅神经受累，其中面神经受累最为常见（约80%），表现为典型的周围性面瘫（三分之一的病例为双侧）[8]。其他外周神经表现包括神经丛神经炎、多发性单神经炎。

中枢神经系统表现：淋巴细胞性脑膜炎（主要见于儿童和青少年），极少数为脑炎和脊髓炎（低于5%）[1]。

1.2 晚期LNB的临床表现（慢性神经疏松症）

晚期LNB可能发生在伯氏疏螺旋体感染后数月，约占LNB病例的2%[9]。

外周神经系统表现：伴有慢性萎缩性肢端皮炎（acrodermatitis chronica atrophicans，ACA）的多发性神经病，晚期LNB的多发性神经病主要为感觉型，由轴突变性引起，皮损后呈不对称分布。由伯氏疏螺旋体介导的多发性神经病却不伴有皮肤受累的情况极其罕见[10]。其他外周神经系统表现还有单神经病变和神经根病变。

中枢神经系统表现：脊髓是中枢神经系统最常见的受累部位，脊髓炎表现为痉挛-共济失调步态和膀胱功能障碍，60%病例有大脑受累（脑炎），40%病例附加脑神经受累[8]。其他表现包括慢性脑膜炎、进行性脑炎、脑血管炎（可能伴有脑卒中并发症）[1,9]。

1.3 儿童LNB的临床表现

儿童中最常见的外周神经系统表现是面神经麻痹（55%）、其他脑神经麻痹等[11]，在不伴有脑神经受累时容易被漏诊[12]。中枢神经系统症状很少见，但是处于早期LNB的儿童可能会出现急性脊髓炎、急性偏瘫、眼阵挛-肌阵挛或共济失调，晚期LNB合并慢性偏瘫也有报道[13]。晚期LNB症状如脊髓炎或脑炎，在儿童中非常罕见[14]。

2 LNB的诊断

当患者的临床表现怀疑为LNB时，应检查其血清和脑脊液。感染伯氏疏螺旋体3周后可以在患者的血液中检测到伯氏疏螺旋体特异性IgM抗体，6周后可检测到伯氏疏螺旋体特异性IgG抗体，晚期LNB患者的血液中可检测到高水平的伯氏疏螺旋体特异性IgG抗体[8]。但是血清抗体检测的诊断特异性很低，正常人群的伯氏疏螺旋体特异性抗体的血清阳性率为5%～20%，而且患者痊愈后IgG和IgM抗体仍可持续数年，故仅有血清抗体阳性并不能确定感染[8,11]。LNB患者的脑脊液可有炎性改变（脑脊液细胞增多、血-脑屏障破坏、鞘内免疫球蛋白合成），脑脊液检测正常仅见于LNB的早期阶段或伴有ACA的远端对称性多发性神经病患者[8]。脑脊液分析应包括细胞学、蛋白质化学、鞘内伯氏疏螺旋体特异性抗体检测。伯氏疏螺旋体特异性抗体可在脑脊液中持续存在多年，不能作为急性感染需要治疗的标志，除非脑脊液中同时出现细胞增多[15]。另外，检测脑脊液中的CXC亚家族趋化因子13（chemokine ligand 13，CXCL13）日益成为诊断LNB的一种方法，早期的脑脊液中CXCL13显著升高，在伯氏疏螺旋体抗体出现之前就已经升高，抗生素治疗后迅速下降，对早期LD的诊断有很高的预测价值（阳性和阴性预测值分别为88%和100%），特别适用于临床不明确病例的排除诊断，然而要注意神经梅毒或脑淋巴瘤患者的脑脊液中CXCL13也可以显著增加[1,4]。在LNB复发或治疗后，患者体内CXCL13水平的波动被认为是衡量治疗结果的有效指标[4]。因此，对于任何疑似LNB的患者，建议同时采集脑脊液和血清进行检测。如果仍未确诊，例如在免疫抑制患者中，可通过培养或聚合酶链反应（PCR）来检测脑脊液中的病原体来确定可疑感染[11]。

实验室检测结果必须与临床相结合才能对LNB进行诊断，根据临床症状和实验室检测，将LNB的诊断分为可疑、高度可疑和确诊三个标准，表1[8]。可疑的诊断标准：①典型的神经症状；②血清中检测到伯氏疏螺旋体特异性IgG或IgM抗体；③脑脊液检查结果不可用或未进行检查。高度可疑的诊断标准：①可疑的诊断标准；②脑脊液有炎性改变。确诊的诊断标准：①高度可疑的诊断标准；②鞘内伯氏疏螺旋体特异性抗体阳性或通过培养/PCR检测到伯氏疏螺旋体。

3 LNB的治疗

3.1 早期LNB的治疗

3.1.1 药物选择 对于临床表现局限于周围神经系统和脑膜的早期LNB（脑膜炎、神经根炎、脑神经病、周围神经病）应静脉滴注头孢曲松、头孢噻肟或青霉素G，或者通过口服多西环素、阿莫西林或头孢呋辛酯14 d（表1）。推荐口服多西环素或静脉滴注头孢曲松[11,16]，口服多西环素和静脉滴注头孢曲松对周围神经疾病和脑膜炎的疗效相当[17-18]，因此推荐给药方便、成本低廉和风险小的多西环素作为首选治疗药物[19]，头孢曲松等药物作为次选。

对于有中枢神经系统症状的早期LNB（脊髓炎、脑炎）应静脉滴注头孢曲松、青霉素G或头孢噻肟14 d，首选药物为头孢曲松，次选药物为青霉素G和头孢噻肟（表1）[11,16]。

表1 神经莱姆病的药物治疗方案

3.1.2 疗程 欧盟LD风险评估协调行动（EUCALB）指南建议14～28 d的抗生素治疗，而欧洲神经学会联合会指南、美国神经病学学会指南、德国神经病学学会指南建议的早期LNB的疗程为14 d[16,19]，而且研究表明延长治疗时间不会提高疗效[17,20]。

3.2 晚期LNB的治疗

3.2.1 药物选择 对于晚期LNB合并周围神经病变和ACA的患者应口服多西环素、阿莫西林或头孢呋辛酯，或者静脉滴注头孢曲松、头孢噻肟或青霉素G 21 d（表1）。美国的一项研究显示头孢曲松的疗效优于青霉素G[21]，推荐静脉滴注头孢曲松或口服多西环素[16]。有研究表明，晚期LNB患者口服多西环素与静脉滴注头孢曲松或青霉素G的疗效相同[22-23]，因此建议多西环素为首选药物，次选药物为头孢曲松等[11]。

对于有中枢神经系统症状的晚期LNB（脊髓炎、脑炎、血管炎）患者应静脉滴注头孢曲松、头孢噻肟或青霉素G 21 d（表1），首选药物为头孢曲松，次选药物为青霉素G和头孢噻肟[11,15]。

3.2.2 疗程 欧洲神经学会联合会指南建议的疗程为21 d，德国神经病学学会指南建议的疗程为14～21 d[16]。

3.3 儿童LNB的治疗

儿童早、晚期LNB的治疗方案除治疗剂量与成人不同外，其他基本相同（表1）。需注意多西环素可能会导致儿童牙齿染色，大多数国家不推荐8岁以下儿童使用（波兰为12岁），推荐8岁以下的儿童口服使用抗生素有阿莫西林、头孢呋辛酯[24]。在波兰，推荐多西环素作为治疗12岁以上儿童孤立性周围神经系统炎症的一线药物，对于年龄较小的儿童，推荐使用阿莫西林（100 mg •kg-1• d-1），分3次服用，疗程为21 d[25]。

3.4 孕妇LNB的治疗

孕妇LNB患者禁用多西环素，头孢曲松也不宜在妊娠晚期使用，其他治疗方案等同于一般成年患者[18]。

3.5 其他新的治疗方法

3.5.1 微生物生物膜靶点治疗 伯氏疏螺旋体进入宿主逃脱免疫机制时产生几种防御模式，如圆体、稳定期、存留细胞和生物膜。LNB的慢性持久性、频繁复发和伯氏疏螺旋体的抗药性与生物膜或生物膜样保护结构形成有关。生物膜聚合体对各种抗生素的耐受性增强，多西环素和阿莫西林在体外能有效地杀灭可自由移动的伯氏疏螺旋体，但不能完全清除生物膜中的伯氏疏螺旋体。伯氏疏螺旋体的高通量筛选确定了达托霉素、氯法齐明、卡波霉素、磺胺甲唑以及头孢哌酮等药物。达托霉素是一种针对细菌细胞膜的脂肽；卡波霉素、磺胺甲唑和头孢哌酮显示出更高的抗伯氏疏螺旋体存留细胞的活性，比多西环素或阿莫西林更有效。这些药物组合使用时对持续存在的伯氏疏螺旋体有效，单独使用时活性较差。当达托霉素与多西环素加β内酰胺类如头孢哌酮或羧苄青霉素或与氯法齐明交替使用时活性高。达托霉素联合多西环素和头孢哌酮能够完全消灭伯氏疏螺旋体顽固性，表现出任何其他药物组合所不能达到的持久杀灭活性[2]。

3.5.2 糖胺聚糖（GAG）类似物 有些情况下，抗生素疗效不佳，需要其他替代疗法来治疗LD患者。与伯氏疏螺旋体结合的GAG可作为LD新疗法的潜在靶点。伯氏疏螺旋体通过菌外表面蛋白与宿主蛋白多糖GAG链的结合使得病原体定植于机体细胞外基质并播散，因此阻断病原体蛋白与GAG的结合可以阻止感染诱导症状的进展，是消除感染的有效手段。使用GAG类似物，让其与病原体上的GAG结合蛋白结合，可防止伯氏疏螺旋体附着和定植于宿主细胞[26]。肝素的结构与其他GAG链相似，并已被用作体外研究伯氏疏螺旋体与GAG结合的重要模型化合物。有研究表明，使用达肝素（一种低分子肝素）治疗伯氏疏螺旋体与未治疗者相比，伯氏疏螺旋体与血管的相互作用减少了75%以上，这一结果表明，通过阻断伯氏疏螺旋体的血源性传播和组织定植，GAG类似物有可能成为新的预防和治疗LD的药物，改善LD患者健康状况[26]。

3.5.3 双硫仑 双硫仑被鉴定为体外抗伯氏疏螺旋体的高效化合物，这一发现表明，双硫仑可能具有治疗LD的潜力，而且也有文章报道用双硫仑治疗复发的慢性LNB和巴贝斯虫病的混合感染，患者的临床症状有了显著改善，因此，相比长期联合使用抗生素和抗寄生虫疗法带来的风险、费用和不便，作为单一药物的双硫仑可能提供了一种经济、实用和相对安全的替代方案[27]。

3.5.4 血浆置换 血浆置换可以缩短严重炎症性脱髓鞘性多发性神经病和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的瘫痪时间[28]。有文献报道1例共济失调的伯氏疏螺旋体抗体阳性儿童患者，该患者静脉滴注免疫球蛋白和头孢曲松后未治愈并且对抗生素产生了抗药性，实施血浆置换后所有症状均缓解，在此之前没有文献记载用这个方法治疗儿童LNB，该研究表明血浆置换法可能是治疗儿童LNB的一种有效方法[29]。

4 小结与展望

LNB是由伯氏疏螺旋体引起的神经系统感染性疾病，可影响中枢神经系统和外周神经系统。早期LNB主要表现为Bannwarth综合征，可通过口服多西环素14 d来治疗，早期LNB很少累及中枢神经系统，主要表现为淋巴细胞性脑膜炎，累及中枢神经系统时应静脉滴注头孢曲松14 d。晚期LNB主要表现为伴有ACA的多发性神经病，可通过口服多西环素21 d来治疗，当其累及中枢神经系统时如脑炎，应静脉滴注头孢曲松21 d。临床上采用的是患者的临床表现与实验室检查相结合的方法来诊断LNB，对于任何疑似LNB的患者，建议同时采集脑脊液和血清进行检测。治疗LNB的抗生素主要有头孢曲松、头孢噻肟、青霉素G、多西环素、阿莫西林、头孢呋辛酯，最常用的是头孢曲松、多西环素，大量研究表明口服多西环素与静脉滴注头孢曲松的疗效相当。最佳治疗时间仍未确定，不同疗程之间也没有Ⅰ类比较，但是可以确定的是延长治疗时间没有益处。目前提出的一些新疗法和新药还没有大规模使用和列入治疗指南中，还有待深入研究和大规模临床试验。LNB经抗生素治疗后可能进展为慢性形式而不能完全根治，需要研究更理想的治疗方案。