穿支动脉粥样硬化病中国专家共识

门雪娇，陈玮琪，许玉园，朱以诚，胡文立，程忻，柏峰，王丽华，毛玲，曲辉，吕佩源，刘军，孙中武，孙莉，李玉生，吴中亮，吴丹红，吴波，谷文萍，范玉华，周国钰，倪俊，高峰0，黄仕雄，曹勇军，彭丹涛，谢春明，蔡志友，徐运，王伊龙，陆正齐，中国卒中学会脑小血管病分会（*执笔作者）

穿支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease，BAD）是急性缺血性卒中的常见类型，最早由Caplan[1]于1989年提出，Caplan认为BAD是一个“被忽视的、疏于研究且未被应用的概念”。常见的穿支动脉包括豆纹动脉（lenticulostriate arteries，LSA）、脑桥旁正中动脉（paramedian pontine arteries，PPA）、丘脑膝状体动脉、脉络膜前动脉、Heubner’s动脉和丘脑穿通动脉等。BAD占所有缺血性卒中病因的10%～15%，临床上多表现为以进行性运动功能缺失（progressive motor deficiency，PDM）为主的早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），多发生在发病48～72 h，临床预后差[2-3]。传统影像学很难发现BAD的血管病变，导致临床上早期诊断困难。基于临床及头颅MRI表现，目前临床研究较多的是发生在LSA和PPA部位的BAD。基于此背景，考虑到BAD的诊断和治疗尚缺乏统一标准，中国卒中学会脑小血管病分会成立专家组，结合国内外研究现状，撰写本专家共识，以指导BAD的临床诊治。专家组针对LSA和PPA供血区域BAD的发病机制、临床表现及分类、辅助检查、诊断及治疗进行讨论，形成专家共识。

1 发病机制

1.1 血管危险因素

有研究显示，BAD患者与脑小血管病患者的高血压、糖尿病、高脂血症等传统血管危险因素的发生率相似[4]；但也有研究提示，大血管动脉粥样硬化斑块位置与BAD关系密切[5]。BAD的危险因素与大动脉粥样硬化基本相同，包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症等[2-3]。目前对于BAD的认识倾向于它与大血管动脉粥样硬化的关系更密切。

1.2 病理

目前对BAD的病理研究较少。1971年，Fisher和Caplan[6]对两例病例尸检发现起源于基底动脉的穿支动脉开口处闭塞，其中一例的病理提示基底动脉粥样硬化斑块导致了穿支动脉的闭塞，由于在斑块内发现了红细胞，因此推测是斑块内出血导致了穿支动脉的闭塞；在对另一例病例进行病理研究后，Fisher提出了“交界处斑块”这一概念，即基底动脉斑块延伸至穿支动脉开口致血管闭塞。1977年，Fisher[7]报道了一例双侧脑桥梗死的病例，病理发现为穿支动脉开口处的微小夹层导致粥样硬化斑块破裂引起临近穿支动脉闭塞，导致双侧脑桥梗死。2010年，Tatsumi等[8]报道了一例偏侧脑桥梗死患者，头颅MRA显示基底动脉正常，但病理结果提示基底动脉存在中重度的狭窄，在基底动脉至穿支动脉开口处发现责任血栓，在血栓的纤维斑块中有巨噬细胞的浸润。

颅内穿支动脉LSA和PPA皆从其载体动脉垂直发出，由于其主干动脉管径粗、血流量大、血流速度快、压力高，以直角形式发出的PPA与LSA较主干动脉明显变细，这种血流动力学的变化更易损伤血管内皮并促进动脉粥样硬化的形成，而高血压、糖尿病等血管危险因素则可加速这个过程的进展。

目前认为，BAD主要发病机制有4种：①载体动脉的粥样硬化斑块阻塞穿支动脉的开口，引起BAD的机制是大动脉粥样硬化；②载体动脉的粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口致血管闭塞，引起BAD的斑块位于责任大动脉和穿支动脉的交界处；③穿支动脉开口处的动脉粥样硬化斑块致血管闭塞；④穿支动脉开口处的不稳定斑块脱落致血管闭塞（图1）。应用高分辨率MRI血管成像可清晰地显示责任大动脉斑块、责任大动脉和穿支动脉交界处斑块以及穿支动脉开口处斑块，对BAD的病因进行鉴别。

2 临床表现

BAD的常见发病年龄在54～75岁之间，男性居多。BAD的临床表现形式多样，从症状较轻的小卒中、反复发作的TIA，到临床症状严重的吞咽困难、偏侧肢体完全瘫痪，甚至死亡等。以下分别从穿支动脉的供血区域和临床表现形式对BAD的临床特点进行介绍。

2.1 不同供血区域BAD的临床表现

BAD按照供血区域，分为LSA和PPA病变。LSA（直径300～840 μm）供血区域的缺血性脑血管病临床表现常有：偏侧运动障碍（发生率高，症状较重），偏身感觉障碍，认知功能下降，优势半球病变可出现失语及精神心理障碍，非优势半球病变可出现偏侧忽视症等[9]。PPA（直径200～300 μm）供血区域的缺血性脑血管病临床表现常有：偏侧运动障碍（轻偏瘫-完全瘫，上肢多重于下肢），构音障碍，偏身感觉障碍，共济失调，中枢性面瘫等症状[10]。PPA供血区域较为局限，但该区域脑桥核团与纤维束较为集中，因解剖结构的变化，使得脑桥上、中、下3个部位梗死的临床表现略有不同，以脑桥下部的临床表现为重，如出现吞咽困难和偏侧肢体完全瘫痪等症状。

按照临床表现，BAD有以下3种形式：①刻板的TIA：典型代表有内囊预警综合征和脑桥预警综合征。内囊预警综合征的临床表现为反复发作的刻板样感觉和（或）运动障碍，累及偏侧面部、上肢、下肢中的2个及以上部位，包括纯运动性偏瘫和感觉异常的一组临床综合征，无皮层支受累表现，梗死灶多位于内囊[11]；脑桥预警综合征临床表现为反复发作的刻板样感觉和（或）运动障碍、眼肌麻痹及构音障碍等症状的一组临床综合征[12]。②急性腔隙性脑梗死：临床表现类似于小血管病所导致的经典腔隙综合征，如纯运动性轻偏瘫、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征等。③END：文献报道中，END在BAD患者中的发生率约为17%～75%，表现为急性期出现脑梗死症状，随后出现神经功能恶化，病情进行性加重，甚至偏侧肢体全瘫[13]。目前对于END的定义尚有争议，一般定义为发病1周内患者NIHSS评分增加2分及以上，其中运动功能评分增加≥1分[14]。

图1 穿支动脉粥样硬化病的病理形式

3 辅助检查

HR-MRI：包括T1WI、T2WI、质子相、DWI、PWI、SWI、3D TOF MRA、三维快速自旋回波脉冲序列（three-dimensional fast spin echo cube，3D-FSE-Cube）及血管高分辨率增强序列等，对图像重建后可以清晰显示血管斑块的位置、大小及斑块的成分和稳定性[5，15-16]。有条件的医院可以对LSA进行MRI全脑管壁成像（whole-brain vessel wall imaging，WBVWI），WB-VWI能对颅内直径较大的穿支动脉（如LSA）显影。

血管病变及心脏检查：对颅内、颅外血管及心脏进行检查有助于对卒中的病因和发病机制进行鉴定，以进一步选择治疗方法。常用检查方法包括：TCD对颅内血流、微栓子的监测，TCD发泡试验排除心肺来源的反常栓子；颈动脉超声排查颅外颈部血管狭窄及动脉粥样硬化性斑块；头颈部CTA了解血管狭窄程度及排查动脉-动脉栓塞的可能；心脏彩超排查心脏来源的栓子；24～72 h动态心电图排查心房颤动等心律失常。

实验室检查：包括血常规（包括血小板计数）；血脂、糖化血红蛋白、Hcy、胱抑素C；凝血功能检查（包括D-二聚体）；排除指标包括风湿免疫及肿瘤指标等。

4 诊断

受限于传统MRI技术不能清晰显示穿支动脉，目前BAD采用的诊断标准是基于穿支动脉供血区域及影像学检查显示病灶特征的诊断标准。本次专家共识借鉴日本学者Adachi和Takagi[17]在2006年提出的BAD诊断标准，并在此基础上进行了改进。

LSA区域缺血性卒中：①符合急性缺血性卒中的诊断标准；②DWI显示相应供血区的梗死灶在水平位累及3个层面及以上；③LSA供血区域为：大部分壳核、苍白球外侧部、尾状核头部和体部、内囊前肢、内囊上部和脑室周围的放射冠（图2）。

PPA区域缺血性卒中：DWI显示梗死灶与脑桥腹侧的脑表面相连，病灶靠近中线、位于一侧且不超过中线（图3）。

排除标准：①影像学提示责任大血管狭窄≥50%；②影像学提示颅内大动脉、颈外动脉及椎动脉存在可引起动脉-动脉栓塞的不稳定斑块；③DWI显示存在皮层梗死、分水岭梗死及多发脑梗死；④其他明确病因引起的脑梗死，如免疫或感染性血管炎、心源性脑栓塞、脂肪栓塞、血小板和凝血功能异常等。

值得注意的是，近年来出现的WB-VWI技术能清晰地显示直径较大的LSA[18-19]。随着技术的发展，WB-VWI应该能够进一步显示更细小的动脉，如PPA在内的其他穿支动脉，这一突破将不断地更新和改写BAD的诊断标准。目前这项技术在国内外尚未被广泛应用。

图2 豆纹动脉供血区域穿支动脉粥样硬化病影像表现

图3 脑桥旁正中动脉供血区域穿支动脉粥样硬化病影像表现

5 治疗

5.1 表现为反复TIA的治疗

特异性治疗包括改善脑灌注和循环（静脉溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等）、他汀类及神经保护治疗等，但上述治疗的疗效尚不肯定。

（1）静脉溶栓：静脉溶栓是目前恢复脑血流最主要的措施，溶栓药物包括rt-PA、尿激酶和替奈普酶等，rt-PA和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药。目前认为能有效挽救缺血半暗带组织的溶栓时间窗为4.5 h内或6 h内。溶栓治疗的适应证、禁忌证及注意事项同《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[20]。有研究提示rt-PA在BAD患者症状波动期间不能阻止其进展，但可使临床症状暂时改善，并改善3个月预后[21]。单个的病例报道也提示rt-PA对内囊预警综合征可能有效[22]。

（2）抗血小板治疗：尽管目前的研究显示对于BAD，抗血小板药物的疗效不肯定、有争议，仍有样本量较小的病例报道提示抗血小板药物治疗是有效的。中国张猛教授团队[23]的小样本研究发现，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班有可能改善BAD患者症状波动及3个月预后，但该结果有待于多中心大样本研究进一步证实。联合应用抗血小板聚集药物，如西洛他唑联合负荷量阿司匹林或西洛他唑联合负荷量氯吡格雷，疗效有可能优于单一抗血小板聚集药物治疗[24]。西洛他唑不仅具有抗血小板聚集作用，还具有扩张小动脉、保护血管内皮等作用，疗效有待进一步评估。临床应用氯吡格雷时，应注意氯吡格雷起效慢及药物相关基因变异有可能影响药物疗效的问题。

（3）抗凝治疗：抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。抗凝剂应用于心源性卒中外的卒中类型尚有争议，尚无长程抗凝药物治疗内囊预警综合征的报道。

（4）他汀类药物：观察性研究提示，高强度他汀类药物可改善急性缺血性卒中患者的预后，但对BAD的疗效尚待进一步高质量的随机对照研究证实。

（5）神经保护药：理论上，神经保护药物可改善缺血性卒中患者预后。动物研究显示神经保护药物可改善神经功能缺损，但临床上研究结论尚不一致，疗效还有待进一步证实。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，一项来自日本的研究提示依达拉奉可能对BAD有益[25]。

5.2 表现为急性腔隙性脑梗死的治疗

对符合静脉溶栓标准的急性腔隙性脑梗死患者建议进行rt-PA静脉溶栓。超过静脉溶栓时间窗的患者，推荐按氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中针对小卒中的治疗方案进行，具体为：氯吡格雷首剂300 mg，继以每日75 mg，联合阿司匹林每日100 mg，应用21 d[26-28]。

5.3 早期神经功能恶化的治疗

特异性治疗包括改善脑灌注和循环（静脉溶栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等）、他汀类药物及神经保护治疗等。

（1）静脉溶栓：符合静脉溶栓标准的患者建议进行rt-PA静脉溶栓。rt-PA可使BAD患者的临床症状暂时改善，其中57.1%的患者在治疗后会出现症状再次恶化，但3个月预后良好[29]。

（2）抗血小板治疗：小样本研究发现，血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班有可能改善BAD患者早期症状波动及3个月预后，但研究结果有待于多中心大样本进一步证实[23]。一组西洛他唑联合抗血小板药物的头对头对照研究发现，BAD发病早期采用西洛他唑每日200 mg联合阿司匹林每日100 mg（负荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（负荷225 mg）联合治疗方案1周后改为任一抗血小板药物单独治疗，可显著减少病情进展，且不增加出血风险[30]。这可能与该治疗方案一方面能阻止血小板的活化和白色血栓（以血小板/纤维素为主）的进一步形成；另一方面能扩张小动脉，改善微循环有关。

（3）抗凝治疗：目前，抗凝剂应用于心源性卒中外的卒中类型尚有争议，但因BAD动脉硬化的管腔狭窄，容易在血小板黏附管腔后形成红色血栓，造成病情进展，因此，抗凝治疗也被推荐用于治疗进展的BAD。药物包括低分子肝素和阿加曲班等。日本的一项临床研究提示阿加曲班、阿司匹林和氯吡格雷的三联应用可以阻止END的发生。这可能与阻止血小板的活化及白色或红色血栓的进一步形成有关。期待大规模的临床试验对上述治疗进行验证[31]。另外，日本一项研究提示阿加曲班联合西洛他唑和（或）氯吡格雷治疗可明显改善BAD患者的预后[24]。

（4）他汀类药物：观察性研究提示他汀类药物可改善急性缺血性卒中患者预后，但对阻止END的效果尚待高质量随机对照研究证实。

（5）神经保护药：同TIA的治疗。

专家建议：无论哪一种发病形式的BAD，目前治疗方面都缺乏有力的循证医学证据，有待于进一步临床研究的证实。建议无论哪一种临床表现，在早期rt-PA静脉溶栓的基础上，尽早完成头颅MRA+DWI检查，有条件的进行HR-MRI及增强序列的检查。对于出现END的患者，专家一致建议在12～24 h内应用替罗非班（静脉输注替罗非班0.4 μg·kg-1·min-1持续30 min，后静脉输注0.1 μg·kg-1·min-1维持至少24～48 h）；对临床表现为TIA的患者，多数专家认为应用替罗非班有效，专家建议在出现症状时即刻应用替罗非班（静脉输注替罗非班0.4 μg·kg-1·min-1持续30 min，后静脉输注0.1 μg·kg-1·min-1维持至少24～48 h）。随后给予基于西洛他唑的双重抗血小板治疗，或西洛他唑联合抗凝治疗。西洛他唑每日200 mg联合阿司匹林每日100 mg（负荷300 mg）或氯吡格雷每日75 mg（负荷225 mg）联用至少1周后改为任一抗血小板药物单独治疗可显著减缓病情进展，如果无效，可以改用西洛他唑联合阿加曲班或低分子肝素抗凝治疗。

6 康复治疗及生活指导

康复治疗可以缩短神经功能障碍的时间，所以建议患者在病情稳定后尽早进行康复治疗。对伴有肢体瘫痪和吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医师的指导下进行相应的功能康复训练。

医务人员应对患者及亲属进行宣教指导，强调早期预防、早期治疗的必要性，合理介绍病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。医务工作者还应在饮食、心理、生活方式及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括戒烟、戒酒，作息规律，清淡饮食，保持健康体重及适量运动等。

7 展望

随着30多年来的发展及近年来高分辨MRI技术的普及，我们对BAD有了深入了解。一方面，目前较新的WB-VWI技术可以显示LSA，但还不能显示其他直径较小的穿支动脉，如PPA；另一方面，对于临床BAD患者出现病情进展的机制及治疗仍处于研究阶段。建议未来开展WB-VWI可视化、多模态技术研发，以推动WB-VWI对其他穿支动脉的显示；开展多中心、大规模的临床治疗实验，以改善BAD患者预后。随着科学技术的不断进步，相信能不断地更新和改写BAD的诊断标准和治疗指南。