甲氯喹酮的可见光诱导需氧氧化合成

吴存落,王孟祥， 杨记爽，汤明明，丁 涛*

(1. 河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004；2. 河南大学 民生学院，河南 开封 475004 )

喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物[1-6]，其衍生物具有广谱的生物活性，在医药和农药领域应用广泛[7-9]。3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮又名甲氯喹酮(图1)，是一种市售的具有镇静和催眠作用的药物。主要用于缓解焦虑症和抑郁症，同时还可以缓解心情烦躁不安或失眠症状。

目前报道的以邻氨基苯甲酰胺和乙醇为底物合成甲氯喹酮的方法，大多数需要过渡金属和强氧化剂的使用，并且还需要在加热条件下才能实现转化，反应条件苛刻[10-11]。上述合成方法均需要两步才能实现甲氯喹酮的合成，操作步骤复杂，成本较高。本实验以邻氨基苯甲酰胺和乙醇为底物，在无金属光诱导条件下通过需氧氧化一步合成甲氯喹酮。

图1 甲氯喹酮分子式Fig.1 Structure of mecloqualone

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Brucker AV-400 型核磁共振仪；Bruker Daltonics 离子阱质谱；HK-2A 型超级恒温水浴；Mettler Doledo电子天平；日光灯；2-氯苯胺，靛红酸酐，乙醇(EtOH)，碘(I2)，玫瑰红(Rose bengal)，氧气(O2)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯(EtOAc)，硫代硫酸钠(Na2S2O3)，无水硫酸钠(Na2SO4)，对甲苯磺酸(PTSA)等所有试剂均为市售分析纯，使用之前未经任何处理。

1.2 2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺的制备

将2-氯苯胺(2.50 mL，24 mmol)、I2(607 mg，2.40 mmol)和EtOH(100 mL)加入到玻璃反应管中，待固体完全溶解摇匀，然后将靛红酸酐(3.90 g，2.00 mmol)溶于上述溶液中，最后将混合物在空气中回流(80oC)搅拌过夜(图1)。反应结束后，将反应混合物真空浓缩，然后加入Na2S2O3饱和溶液进行稀释，随后用EtOAc(30 mL×3)洗涤，合并有机相并经无水Na2SO4干燥。将有机相真空浓缩，并通过重结晶(乙醇与水体积比1∶1)进行纯化，得到2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺(1a)，为浅黄色固体(4.43 g，收率75 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.43 (t,J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (t,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t,J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29～7.24 (m, 2H), 7.06～7.02 (m, 1H), 6.75～6.62 (m, 2H), 5.60 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 167.2, 149.4, 134.8, 133.1, 129.1, 127.7, 127.2, 124.6, 123.4, 121.7, 117.7, 116.9, 115.5.

1.3 甲氯喹酮的合成

将2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺1a(1.23 g, 5.0 mmol)，玫瑰红(150 mg，3.0 mmol)，对甲苯磺酸(344 mg, 40 mmol)，乙醇(1.46 mL, 25.0 mmol)加入到石英反应管中，然后向混合物中加入75 mL CH3OH，摇匀使固体完全溶解，然后用氧气球将石英反应管密封，置于日光灯下反应48 h(图2)。反应结束后，将反应混合物直接加入Na2S2O3饱和溶液进行稀释，随后用EtOAc(30 mL×3)洗涤，合并有机相并经无水Na2SO4干燥。将有机相真空浓缩，并通过重结晶(乙醇与水体积比1∶1)进行纯化，得到3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2a)，为浅黄色固体(877 mg，收率65 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.30-8.27 (m, 1H), 7.81～7.77 (m, 1H), 7.71～7.69 (m, 1H), 7.64～7.61 (m, 1H), 7.51～7.45 (m, 3H), 7.37～7.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.5, 153.7, 147.5, 135.4, 134.7, 132.6, 130.8, 130.7, 129.8, 128.4, 127.1, 126.9, 126.7, 120.6, 23.5.

2 结果与讨论

2.1 3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成

3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成反应式见图2。

图2 3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成Fig.2 Synthesis of 3-(2-chlorophenyl)-2-methylquinazolin-4(3H)-one

2.2 光敏剂的优化

反应中光敏剂的选择尤为重要，其作用主要是吸收相应波长的光子，进而形成激发态自由基，启动反应进行。从表1可知，该反应通过对玫瑰红、罗丹明B、偶氮宝石红和伊红B光敏剂进行优化，最终当使用玫瑰红时反应收率最高，达到65%，而罗丹明B、偶氮宝石红和伊红B只能以极少的收率获得目标化合物，表明玫瑰红的最大吸收波长与白炽灯发出的波长相匹配，可以更好的促进反应的进行。

表1 光敏剂的优化

2.3 添加剂的优化

反应中添加剂的主要作用是促进反应进行，提高反应产率。在该光催化反应体系中，加入不同的添加剂，对反应产率的提高都有较好的促进作用。从表2可知，该反应通过对对甲苯磺酸、冰醋酸、二氧化硅、硅胶、4A分子筛和二苯基磷酸进行优化，上述添加剂的加入对反应产率的提高均有促进作用。当反应使用对甲苯磺酸作为添加剂时反应产率最高，为65%。而其他已尝试过的添加剂对反应产率虽有提高，但是不太明显。可能是对甲苯磺酸的加入使反应体系中产生质子，质子进一步促进反应的进行。因此，该反应最终选择对甲苯磺酸作为添加剂。

2.4 溶剂的优化

反应中溶剂的主要作用是溶解反应底物，使反应底物和催化剂呈均一溶液，更有利于促进反应的进行。从表3可知，该反应通过对H2O、二氯甲烷(DCM)、DMF、CH3OH和CH3CN进行优化，最终当反应溶剂为CH3OH时反应产率最高，达到65%；而反应当使用疏水性溶剂DCM时，只能观察到极少量的目标化合物生成，可能与光敏剂为钠盐，在有机溶剂中的溶解度不好；当使用H2O作为溶剂时反应产率只有40%，可能是因为水对有机物的溶解能力较差，降低了反应产率。因此，反应最终选择CH3OH作为反应溶剂。

表2 添加剂的优化

表3 溶剂的优化

2.5 光源的优化

反应中光源的作用主要有两方面：一方面是为反应的进行提供能量来源；另一方面是激发光敏剂，使光敏剂形成激发态自由基，启动反应发生。从表4可知，该反应通过对白炽灯、蓝光灯、绿光灯和254 nm光源进行优化，最终当使用白炽灯时反应产率最高，达到65%，而254 nm光源仅以极少量的产率获得目标化合物。可能是因为白炽灯的波长范围与所用光敏剂的最大吸收波长相匹配，促进反应的进行。

表4 光源的优化

2.6 可能的反应机理

根据实验结果和文献调研[12-14]，提出了一种可能的机理实现了以玫瑰红作为光敏剂和氢转移试剂，可见光促进伯醇有氧氧化经氢转移(HAT)合成甲氯喹酮(图3)。首先，玫瑰红(RB)经可见光照射形成激发态RB*,然后RB*经氢转移机理从乙醇1中得到一个氢原子形成RB-H，而乙醇则形成自由基A,随后RB-H由氧气氧化再次生成RB和氢过氧自由基B(HOO·)，HOO·进攻自由基A形成乙醛2。随着2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺1a的加入，乙醛与1a在对甲苯磺酸(PTSA)的作用下形成席夫碱中间体3，随后经分子内加成形成中间体4。最后，经可见光促进中间体4以玫瑰红作为光敏剂经有氧氧化实现甲氯喹酮2a的合成。

图3 可能的反应机理Fig.3 Plausible reaction mechanism

3 结论

发现了一种无金属催化，可见光诱导需氧氧化一锅法合成甲氯喹酮的新方法。该方法具有以下优势：1)有机小分子光敏剂催化实现了甲氯喹酮的合成，有效的避免了过渡金属催化剂的使用，避免了反应产物的金属残留问题；2)可见光诱导需氧氧化实现了乙醇的氧化形成乙醛，进而乙醛与邻氨基苯甲酰胺环化形成甲氯喹酮。反应通过对光源、光敏剂、溶剂和添加剂进行优化得到最优反应条件。该合成方法反应条件温和，操作简单，原料易得，在工业上有一定的应用前景。