维持性腹膜透析患者血尿酸水平对全因死亡的影响

黄静瑶，何志仁，李虎才，王立新

1广州中医药大学第二临床医学院，广州510405；

2广州中医药大学第二附属医院（广东省中医院）

尿酸（UA）是人体嘌呤核苷酸代谢分解的最终产物，具有抗氧化和促炎特性，每天约有2/3的UA通过肾脏代谢排出。由于肾功能下降，慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESRD）患者普遍存在高尿酸血症。既往研究表明，血尿酸（SUA）水平与普通人群高血压［1］、糖尿病［2］、心血管疾病［3］、慢性肾脏病［4-5］等疾病的发展密切相关。流行病学研究显示，SUA水平升高对慢性疾病患者的心血管事件和死亡事件具有预测价值［4-6］。然而目前国内外关于SUA水平与腹膜透析（PD）患者预后关系的研究报道较少，且现存研究结果之间存在较大争议。有研究发现，高SUA水平与男性PD患者较高的全因死亡率及心血管死亡率相关［7］；相反，另有研究则认为，较低的SUA水平是PD患者全因死亡的独立危险因素［8］。考虑到SUA水平是一个潜在可控的风险因素，明确其对临床结果的影响可能会改变PD人群的治疗策略，本研究对接受PD治疗的ESRD患者进行回顾性分析，探讨SUA水平与PD患者全因死亡风险之间的联系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为单中心回顾性研究，通过腹膜透析电子病历系统查询2012年2月7日—2018年9月31日在广东省中医院行PD置管术并维持性PD治疗患者。纳入标准：首次在我院行PD置管，并维持PD治疗患者。排除标准：维持性PD治疗时间<3个月；关键临床信息和指标缺失；恶性肿瘤；转血液透析和肾移植。最终纳入375例患者，男207例、女168例，年龄（52.9±14.4）岁，PD开始前的SUA水 平（477.1±134.9）µmol/L。以SUA男 性>420µmol/L、女性>360µmol/L为标准，将患者分为高SUA组和正常SUA组。高SUA组277例，男151例、女126例，年龄（52.8±14.1）岁，BMI（22.8±3.7）kg/m2，合并高血压253例、糖尿病98例、心血管疾病150例；正常SUA组98例，男56例、女42例，年龄（53.0±15.1）岁，BMI（22.0±4.7）kg/m2，合并高血压92例、糖尿病30例、心血管疾病46例。两组性别、年龄、BMI、合并基础疾病情况比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。两组PD开始前的血生化指标比较见表1。与正常SUA组比较，高SUA组血Ca降低、血P升高（P均<0.05）。

表1 高SUA组与正常SUA组血生化指标比较［±s/M（P25，P75）］

表1 高SUA组与正常SUA组血生化指标比较［±s/M（P25，P75）］

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1.2 全因死亡情况观察方法 从患者的电子病历中获取随访资料，包括随访时间、患者转归、死亡原因。随访时间从PD治疗开始，截止日期为2018年12月31日。全因死亡定义为随访时期内所有原因引起的死亡。全因死亡率=时间段内死亡人数/时间段内总生存人年数×1 000‰。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用频数和率表示，组间比较采用χ2检验。采用Schoenfeld残差法及Kaplan-Meier生存曲线法对SUA水平行PH假定检验，并使用Log-rank检验比较生存曲线。构建含时依协变量COX回归模型，以-2LL值最小的模型对应的时间点30个月作为最佳切割点，确定分段模型，评估PD患者SUA水平与全因死亡的关系，并以风险比（HR）和95%置信区间（95%C I）表示，采用多因素回归分析PD患者全因死亡的独立危险因素，其中PTH、TC、TG、LDL-C作为连续变量，其他指标均为二分类变量，符合=1，不符合=0。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常SUA组与高SUA组透析后全因死亡率比较 对375例患者随访4～84个月，中位随访时间31.6个月。至随访结束时，共63例出现全因死亡，总体全因死亡率为57.6‰；其中正常SUA组全因死亡17例、全因死亡率为63.2‰，高SUA组全因死亡46例、全因死亡率为55.8‰，两组全因死亡率比较差异无统计学意义（Log Rankχ2=0.374，P=0.541）。首次透析后30个月内，正常SUA组和高SUA组的全因死亡率分别为71.1‰、30.9‰，高SUA组较正常SUA组较低（Log Rankχ2=5.894，P=0.015）；透析30个月后，两组全因死亡率分别为15.0‰、44.8‰，两组全因死亡率比较差异无统计学意义（Log Rankχ2=2.830，P=0.093）。见图1～3。

图1 高SUA组与正常SUA组全时段生存曲线

2.2 PD患者首次透析后30个月内全因死亡的影响因素 随访时间≤30月者171例，发生全因死亡共32例。单因素分析结果显示，SUA浓度每升高100µmol/L（连续变量）、高尿酸血症、年龄≥65岁、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L、高TC、高LDL、合并心血管疾病与PD患者全因死亡相关；进一步多因素Cox回归分析结果显示，年龄≥65岁、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L是PD患者首次透析后30个月内全因死亡的独立危险因素，而高尿酸血症是患者透析后30个月内全因死亡的保护因素。见表4。

图2 随访时间≤30月者的生存曲线

图3 随访时间>30月者的生存曲线

表4 随访时间≤30月者腹膜透析患者全因死亡的影响因素分析结果

2.3 PD患者首次透析后30个月后全因死亡的影响因素 随访时间>30月者共204例，其中发生全因死亡31例。单因素回归分析年龄≥65岁、PTH水平与全因死亡相关，未发现SUA作为连续变量及二分类变量与全因死亡相关。进一步多因素Cox回归分析表明，年龄≥65岁是PD患者首次腹膜透析治疗30个月后全因死亡的独立危险因素。见表5。

3 讨论

PD患者的死亡与多种因素相关，SUA作为一种新的危险因素受到越来越多关注。大多数研究认为，SUA升高与血液透析患者死亡风险增加明显相关［9-11］，而SUA水平与PD患者预后的关系目前仍存在较大分歧。部分研究认为，较高的SUA水平是PD患者全因死亡的独立危险因素［12-15］；而另外一些研究则认为，透析人群中较低的SUA水平与较高的全因死亡和心血管死亡相关［8，16-18］；还有研究提出，SUA水平与PD患者的全因死亡之间呈“U”形曲线关系［19-21］；此外，DONG等［22］研究发现，在调整尿毒症及传统心血管相关危险因素后，SUA水平对PD患者全因死亡及心血管事件死亡的预后价值减弱或消失。本研究探讨了PD患者SUA水平与全因死亡之间的关系，发现在首次腹膜透析后30个月内，较高的SUA水平可能与PD患者更低的死亡风险相关，这种关联独立于其他混杂因素；而在腹膜透析30个月后，SUA水平在PD患者全因死亡风险中的预后价值消失。这提示高尿酸血症可能是PD患者早期死亡的保护因素。

表5 随访时间>30月者腹膜透析患者全因死亡的危险因素分析结果

关于较高的SUA水平与PD患者全因死亡风险降低之间的关联机制尚未完全清楚，我们推测其机制可能包括以下两个方面：首先，营养状况是透析人群长期生存的重要影响因素，而SUA水平是评价透析患者营养状况的客观指标。SUA与PD患者的营养指标如BMI、营养状况评定分级、血P、血ALB等呈显著正相关［8］，SUA水平较低的患者营养状态较差，而营养不良常伴随炎症和氧化应激的增加，与患者的高病死率相关［23］。另一项对4 298例血液透析患者的研究显示，在校正其他独立危险因素后，较低的SUA仍然与较差的营养状况和较高的全因死亡率相关［24］。本研究结论与其一致。其次，SUA是一种强大的氧自由基清除剂，PD患者总抗氧化能力与SUA水平相关，主要与高SUA水平相关［25］。体外实验显示，高SUA水平可以通过阻断毒素作用于Akt-eNOS-NO途径，升高一氧化氮水平，并减少线粒体活性氧的产生，改善硫酸吲哚酚所引起的内皮细胞功能障碍，从而对心血管系统产生保护作用［26］。DONG等［22］研究显示，较高的SUA水平与透析患者的心血管死亡风险降低相关，同样提示SUA可能在该特殊人群中起到心脏保护作用。相对比XIANG等［12］、XIA等［13］的研究结果，本研究高SUA组腹膜透析后30个月内全因死亡率较低，我们推测这可能与高SUA组患者合并糖尿病及心血管疾病的比例较高相关，较高的SUA水平抵消了来自尿毒症毒素（如硫酸吲哚酚等）的氧化损伤和血管毒性的影响，从而对该特殊人群的肾功能进展及早期死亡起到保护和延缓作用。

本研究还发现，腹膜透析30个月后高SUA组与正常SUA组的全因死亡率比较无统计学差异，SUA的预后价值消失。我们推测，随着透析时间延长，患者的SUA水平受到残余肾功能下降、稳定的腹膜透析、饮食指导、药物控制等因素的影响，SUA水平较基线时发生变化，最终基线SUA值与患者死亡的关联逐渐减弱。因此，SUA与PD患者预后的关系尚需进一步以随访期间的SUA均值水平作为变量加以证实，从而为临床提供更有价值的指导。

本研究的优势在于本中心完善的腹膜透析电子管理系统，纳入了中等规模的PD患者样本，收集了较完整的人口统计学资料及实验室检查数据，能够进行较为全面的分析，减少了观察性偏倚。本研究的局限性在于：首先，本研究为单中心研究，纳入患者数量有限，文化、民族等因素较为单一，缺乏广泛代表性。其次，不能完全排除其他混淆因素影响，本研究缺少关于高尿酸血症及其他疾病药物治疗的信息，吸烟、饮酒习惯以及其他非传统的因素同样缺失，也会导致研究结果造成一定程度的偏差。最后，本研究采用基线SUA数值，不能涵盖研究期间SUA水平的动态变化，可能低估或高估了与研究结果的真实关系。尽管存在这些局限性，但我们认为本研究有助于增加临床医生对PD患者SUA预测价值的认识。

综上所述，PD患者在腹膜透析后30个月内，较高的SUA水平与PD患者更低的死亡风险独立相关，分析其原因可能为较高的SUA与更好的营养状况及更强的抗氧化能力相关。但研究结果尚需进一步大规模多中心的前瞻性研究来加以证实，以及进一步的基础研究来明确研究结果背后的确切机制。因此对于PD患者，是否需要对高UA水平进行干预还有待进一步确定。