他克莫司软膏流变学考察及评价

朱召贞，卜玉静，曹慧敏，吕 敏，刘宗银

(山东瑞安药业有限公司，山东 济南 250000)

他克莫司软膏属于非糖皮质激素外用免疫调节剂，1984年由藤泽药品公司研究人员发现，适用于非免疫受损的因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者的治疗，可作为短期或间歇性长期治疗[1]。流变学是研究材料流动与变形的学科，变形与弹性相关，流动与粘性相关，因此该指标可明确的阐述药品的力学性能和特性[2]，是软膏制剂研究的重要指标，而旋转流变仪是一种用于测试流变学特性的仪器[3]。旋转流变仪可以实现稳态剪切、瞬态剪切、振荡剪切等多种测量模式[4]。使用不同的测试模式可以获得多种材料特征参数。本研究通过建立流变学方法，为他克莫司软膏的研究与生产提供条件依据。

1 材料与方法

1.1 仪器

Malvern Kinexus 高级旋转流变仪(Malvern Instruments Lt.)

1.2 受试药品

1.2.1他克莫司软膏参比制剂

规格0.03%，批号050190,商品名：普特彼，生产企业：Astellas Pharma Tech Co.Ltd.Toyama Teachnology Center.

规格0.1%，批号050602，商品名：普特彼，生产企业：Astellas Pharma Tech Co.Ltd.Toyama Teachnology Center.

1.2.2他克莫司软膏自制产品

规格0.03%，批号181012；181016；181017。厂家：山东瑞安药业有限公司

规格0.1%，批号181007；181101；181102。厂家：山东瑞安药业有限公司

1.3 实验方法

1.3.1夹具的选择

取他克莫司软膏参比制剂(批号050190)适量，采用Kinexus 旋转流变仪，夹具选用锥板CP2/20(050190-1，样品量0.14mL)、CP2/40(050190-2，样品量0.42mL)、CP4/40(050190-3，样品量1.19mL)；平板PU40(050190-4，样品量1.53mL)、平板PU40(050190-4，样品量1.25mL)、PU20(050190-5样品量1.35mL)、于(25±0.5)℃进行黏度扫描。

1.3.2温度的选择

分别取他克莫司软膏参比制剂(批号050190，050602)适量，固定剪切速率为2s-1，以5℃/min的速度，将样品温度从10℃匀速升温至40℃，对样品黏度进行温度-黏度扫描。

1.3.3精密度实验

取他克莫司软膏参比制剂(批号050190)适量，以PU20为夹具，在(25±0.1) ℃，平衡时间5 min，于剪切速率为2s-1对同一软膏重复测定6次，计算RSD。

1.3.4他克莫司软膏流变性能

稳态剪切试验：采用Kinexus旋转流变仪，测试系统为平板PU20，设置剪切速率范围0.1～10s-1，对数取点，对他克莫司软膏参比制剂和自制产品进行黏度扫描。

动态振荡实验：采用振荡剪切模式在Kinexus旋转流变仪上(平板系统 PU20)测定他克莫司软膏参比制剂和自制产品的黏弹性，首先固定剪切频率为2Hz，在0.01%～1%范围内进行应变振幅扫描，然后固定剪切应变为0.2%，在0.1～10Hz范围内进行振荡频率扫描，试验温度(25±0.1)℃。

屈服应力试验：采用高级旋转流变仪，转子为PU20，在(25±0.1)℃条件下，剪切应力从OPa逐渐增加至200Pa，测定软膏的黏度变化情况。仪器自动计算得屈服值。

2 结果

2.1 夹具的选择

采用不同的夹具，他克莫司软膏在剪切速率0.1～500s-1范围内，黏度随剪切速率的升高而降低，而黏度曲线下降较平缓得是050190-5，即夹具为平板PU20。本研究选择PU20作为他克莫司软膏测定黏度的夹具，见图1。

图1 他克莫司软膏黏度扫描曲线

2.2 温度的选择

温度在 10～40 ℃ 的范围内，他克莫司软膏的剪切黏度均随温度上升而降低，呈现剪切变稀的现象，且二者无显著差别，考虑到温度升高，样品中基质受热融化引起数据失真，本研究选择与室温接近的(25±0.1) ℃为他克莫司软膏的黏度测定温度，见图2。

图2 他克莫司软膏扫描温度条件下黏度变化情况

2.3 精密度实验

于剪切速率为2s-1对同一软膏重复测定6次，RSD=1.99%,精密度良好，方法可行，见表1。

表1 精密度结果

2.4 稳态剪切

他克莫司软膏自制产品与参比制剂的黏度均随剪切速率的增加而降低，呈剪切变稀现象，为非牛顿假塑性流体，见图3。

图3 他克莫司软膏剪切黏度-剪切速率的曲线图(规格0.03%，0.1%)

2.5 动态振荡实验

2.5.1应变振幅扫描

取适量的他克莫司软膏(规格0.03%、0.1%)于旋转流变仪上进行应变扫描，在剪切应变0.01～1 %范围内，弹性模量G′、黏性模量G″的曲线平稳，为线性黏弹区，且自制他克莫司软膏的线性黏弹区与参比制剂一致。在线性黏弹区他克莫司软膏的G′大于G″，且均随剪切应力增大而减小，G′与G″交点过后，G′小于G″。说明软膏性质由弹性主导作用转变为黏性主导。这是因为随着应力增大，软膏体系结构被破坏，引起弹性效应减弱，见图4。

图4 他克莫司软膏的应变振幅扫描曲线(规格0.03%，0.1%)

2.5.2动态频率扫描

由图5可知，软膏的储能模量G′，损耗模量G″均随着剪切频率的增加而增加，且G′始终大于G″，无论在低频区还是在高频区，软膏的弹性均大于黏性，且自制他克莫司软膏和参比制剂趋势一致。说明软膏的黏弹特性起了重要作用。

2.5.3屈服应力

自制样品的屈服值与参比制剂相近，见表1。

表1 他克莫司软膏的屈服值

3 讨论

流变学是指在外力作用下，针对物体变形及流变的研究，目前该研究以广泛的应用于工程学，生理学和药剂学等多个领域[5]。流变学反应药物性质的重要指标，特别对软膏制剂，其制剂稳定性、可挤出性、延展性和滞留性等均对制剂的应用有显著影响[6]。在不同温度及剪切力等条件下，软膏在制备过程中会受到剪切力的影响，根据制剂的流变学性能，可判断产品性能，因此，该指标是制备及工艺优化的关键因素[7]。

本研究采用旋转流变仪考察他克莫司软膏的流变学性能，通过试验建立了他克莫司软膏的黏度测定方法，本研究以PU20不锈钢平板为夹具，温度为(25±0.1) ℃。该方法精密度好，方法可行，在剪切速率范围0.1～10s-1的黏度扫描曲线表明，他克莫司软膏自制样品和参比制剂的剪切黏度均随剪切速率的增加而降低，是典型的非牛顿假塑性流体[8]，即当剪切应力大于某值时，软膏开始流动，表观粘度随剪切应力增大而减小，因此又称为剪切稀化流动。

动态振荡频率扫描在一定频率下进行，反映了软膏的粘弹特征。本研究动态振荡试验表明，在振荡频率为1Hz条件下的应变振幅扫描曲线和剪切应变0.2%条件下的动态振荡频率扫描曲线中，他克莫司软膏的弹性模量(G′)均大于黏性模量(G″)，且自制样品和参比制剂的趋势一致，说明他克莫司软膏的黏弹性和力学强度较强，稳定性较好。屈服值又称塑性值，常指塑性流体开始产生流动所需达到与超过的临界应力值[9]。本研究屈服应力试验表明，他克莫司软膏自制样品的屈服值与参比制剂的较为接近，在低剪切应力的情况下不发生流动，当剪切应力大于屈服值时软膏才发生形变体现出相应的流变类型[10]。

4 结语

以PU20不锈钢平板为夹具，温度25±0.1 ℃的条件下，在剪切速率范围0.1～10s-1的方法精密度好，方法可行，用此方法，他克莫司软膏自制产品与参比制剂的流变特性基本一致。