重组人尿激酶原溶栓失败的ST段抬高型心肌梗死患者的临床特征及其影响因素分析

汪雁博，刁敬超，支伟，王庆，傅阳，姜云发，郝国贞，傅向华

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是心血管疾病最严重的临床类型之一，是心源性猝死的主要病因，死亡率总体呈上升态势，农村地区STEMI死亡率明显超过城市地区［1］。静脉溶栓治疗仍是目前我国广大农村地区基层医疗机构对STEMI进行再灌注治疗的主要方法，随着选择性纤溶酶原激活剂的应用，溶栓治疗的再通率明显提高。但是仍然有20%～25%的STEMI患者采用重组人尿激酶原溶栓治疗后未能实现梗死相关血管（IRA）再通［2-3］。本研究的目的是通过分析STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败的影响因素，为临床优化治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2019年10月于河北医科大学第二医院心血管内科住院并应用重组人尿激酶原溶栓后早期介入治疗的STEMI患者131例。本研究通过河北医科大学第二医院伦理委员会审查（审查号：2018-P014），患者及家属知情同意。

纳入标准：（1）符合STEMI诊断标准［4］：①严重的持续性胸痛/胸闷发作≥30 min；②相邻2个或更多导联ST段抬高在肢体导联≥0.1 mV，胸导联≥0.2 mV，或者新出现的完全性左束支或右束支传导阻滞。（2）年龄18～75岁；（3）发病12 h内应用重组人尿激酶原溶栓治疗，并于溶栓后2～24 h行冠状动脉造影检查。

排除标准：静脉溶栓治疗禁忌：（1）既往脑出血史；（2）已知的脑血管结构异常；（3）已知的颅内恶性肿瘤；（4）3个月内缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史；（5）可疑或确诊主动脉夹层；（6）活动性出血或者出血倾向；（7）3个月内有严重头部闭合性创伤或面部创伤，3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血，2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺；（8）慢性、严重、未得到良好控制的高血压〔收缩压≥180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥110 mm Hg〕；（9）心肺复苏胸外按压持续时间＞10 min或有创性心肺复苏操作；（10）妊娠、活动性消化性溃疡、终末期肿瘤或严重肝肾疾病。

根据患者冠状动脉造影IRA的再通情况，将患者分为溶栓再通组（冠状动脉造影检查IRA血流TIMI分级2～3级）和溶栓失败组（冠状动脉造影检查IRA血流TIMI分级0～1级）。

1.2 治疗方法 研究对象均根据现行指南进行规范治疗［4-5］。重组人尿激酶原溶栓治疗的使用方式参照《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）》［4］，在静脉肝素治疗的基础上，给予重组人尿激酶原（天士力生物医药股份有限公司，国药准字S20110003，5 mg/支）50 mg，先将20 mg以10 ml 0.9%氯化钠溶液溶解后，3 min内静脉注射完毕，其余30 mg溶于90 ml 0.9%氯化钠溶液，30 min内静脉滴注完毕。其他药物治疗包括：阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、肝素或低分子肝素、静脉血管扩张剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等。溶栓后2～24 h内进行冠状动脉造影检查。根据患者冠状动脉造影检查结果，由介入术者决定实施急诊或择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI），根据病情需要使用血栓抽吸和冠状动脉内注射抗凝抗栓药物等治疗。

1.3 观察指标 收集患者的临床资料（包括性别、年龄、体质指数、体表面积、既往病史、心肌梗死部位、入院时Killip分级、入院时心率、收缩压、舒张压）、实验室检查〔溶栓后活化部分凝血活酶时间（APTT）、溶栓后血小板聚集率、溶栓后肌酐、溶栓后低密度脂蛋白〕、再灌注治疗相关参数（首诊医院、发病至首次医疗接触时间、IRA分布、病变特征及血栓抽吸、冠状动脉内给药、支架置入、PCI术后血流Ⅲ级比例），以及住院治疗情况〔溶栓后肌酸激酶（CK）峰值、溶栓后肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值、溶栓后左心室射血分数（LVEF）、主要不良心血管事件（MACE）发生情况（包括出血并发症、心力衰竭、恶性心律失常和死亡）、平均住院日〕。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；赋值参考标准：以年龄＞60岁作为老年人年龄划分标准，以体质指数＞24 kg/m2作为超重的定义标准，以体表面积＞1.73 m2作为体表面积增大的定义标准，根据我院实验室检查的参考范围，分别将APTT＜45 s和血小板聚集率＞50%作为划分标准。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 131例STEMI患者中溶栓再通组99例，溶栓失败组32例，冠状动脉造影确认的溶栓再通率为75.6%（99/131），失败率24.4%（32/131）。两组患者性别、既往病史（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑梗死）情况、前壁心肌梗死比例、入院时Killip分级情况、溶栓后肌酐水平、溶栓后低密度脂蛋白水平、入院时心率、舒张压、收缩压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与溶栓再通组患者相比，溶栓失败组患者年轻、体质指数和体表面积大、溶栓后APTT短、溶栓后血小板聚集率高，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.2 两组患者再灌注治疗相关参数比较 两组患者首诊医院情况、发病至首次医疗接触时间、IRA分布情况、单支病变比例、冠状动脉内给药比例及PCI术后血流Ⅲ级比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。溶栓失败组血栓抽吸比例及支架置入比例均高于溶栓再通组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者再灌注治疗相关参数比较Table 2 Comparison of reperfusion parameters between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.3 两组患者住院治疗情况比较 两组出血并发症、心力衰竭、恶性心律失常、死亡发生率及平均住院日比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。溶栓失败组溶栓后CK峰值、溶栓后CK-MB峰值均高于溶栓再通组，溶栓后LVEF低于溶栓再通组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者住院治疗情况比较Table 3 Comparison of inpatient treatment between ST-elevation myocardial infarction patients with successful and failed thrombolysis using recombinant human prourokinase

2.4 STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败的影响因素分析 根据前述分析中两组患者存在差异的临床参数，结合既往研究结果，以STEMI患者溶栓是否失败（赋值：是=0，否=1）为因变量，以年龄（赋值：≥60岁=0，＜60岁 =1）、体质指数（赋值：≤ 24 kg/m2=0，＞24 kg/m2=1）、体表面积（赋值：≤1.73 m2=0，＞1.73 m2=1）、溶栓后APTT（赋值：≥45 s=0，＜45 s=1）、溶栓后血小板聚集率（赋值：＜50%=0，≥50%=1）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、体表面积及溶栓后APTT是STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表4 STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression Analysis of related factors for failed thrombolysis with recombinant human prourokinase in patients with STEMI

3 讨论

STEMI是心血管内科常见的急症，近年来发病率呈持续升高趋势，尤其以广大农村地区为甚［1］。STEMI发病早期进行有效的再灌注治疗是救治的关键。随着STEMI救治路径的规范和胸痛中心建设的深入，对于广大农村基层医疗单位，静脉溶栓后2～24 h转运到有PCI能力的医院行冠状动脉造影检查，必要时行PCI，已经成为普遍的STEMI再灌注策略［6-8］。

既往研究对急性心肌梗死溶栓再通成功的影响因素进行探讨，结果发现，年龄、溶栓再通时间、心肌梗死部位是对溶栓再通率影响较大的三个因素［9］。但是由于该研究仅纳入了60例急性心肌梗死患者，使用了多种溶栓药物（组织型纤溶酶原激活剂和尿激酶）且只采用临床诊断作为再通判断标准，因此存在样本量小、溶栓药物对再通情况的影响以及未使用冠状动脉造影作为再通判断金标准等不足，提示仍需对影响溶栓再通的因素进行更为深入的探讨。

重组人尿激酶原（或称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂）具有较好的溶解血凝块和血栓的作用。既往研究发现，重组人尿激酶原治疗STEMI时血管再通率高，住院期间MACE发生率较低，出血并发症少［10-12］。本研究发现，经冠状动脉造影证实的使用重组人尿激酶原溶栓治疗再通率为75.6%，明显高于使用非选择性溶栓药物治疗的再通率［13-15］，但是仍有24.4%的患者溶栓失败，值得引起重视。另一方面，由于本研究收治的接受重组人尿激酶原溶栓治疗的STEMI患者均为基层医院溶栓后转运患者，而非单中心连续溶栓病例，因此溶栓后转运行补救PCI的比例相对较高，也是本研究区别于以往研究的原因之一。与再通患者相比，溶栓失败患者的CK峰值高，心功能差，提示溶栓失败的患者预后不佳，进一步提高溶栓再通率具有重要临床意义。本研究通过多因素Logistic回归分析发现，年龄、体表面积及溶栓后APTT是STEMI患者应用重组人尿激酶原溶栓失败的影响因素。这一结果提示，对于年轻、体表面积较大以及凝血功能明显激活的患者，溶栓治疗失败的可能性较大。从另一方面说，对此类患者，应个体化应用抗凝、抗血小板药物，抑制凝血系统和血小板的过度激活，以期进一步提高溶栓治疗的效果。

年龄对STEMI患者溶栓再通的影响是多方面的。本研究发现年轻（＜60岁）的STEMI患者溶栓失败的风险较大，可能与年轻患者的高凝血栓状态有关。临床工作中发现年轻STEMI患者吸烟、熬夜、作息不规律等不良生活方式较多，可能导致血液高凝状态，进而发生STEMI，但是这一结果仍需进一步研究加以证实。目前临床用于STEMI静脉溶栓的尿激酶原为固定剂量50 mg，对于体表面积较大的患者，可能存在相对的剂量不足，影响溶栓效果，未来针对这一问题进行个体化剂量-效果研究，以期提高溶栓再通率。

STEMI系冠状动脉内血栓急剧发生发展，故呈高凝血栓倾向，凝血酶（Ⅱa因子）在血栓形成过程中起到了核心作用。也有研究发现，微循环状态及凝血相关指标与急性心肌梗死预后密切相关［16］，对预后情况的评估具有参考价值。

肝素是心肌梗死治疗的基石。普通肝素可以促使抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合形成AT Ⅲ凝血酶复合物的化学反应加速千倍以上，而复合物能够灭活多数凝血因子，Ⅱa因子和Ⅹa因子最易受到抑制，在多个环节抑制凝血反应，快速、有效地阻断凝血瀑布的级联反应，阻止血栓的发生发展，防止梗死面积扩大，因此是STEMI溶栓或PCI前甚为关键的基础性治疗。多项临床研究一致认为，早期肝素治疗可以提高溶栓后再通率，减少心肌梗死复发，降低死亡率［17-19］。APTT是监测内源性凝血系统及后续凝血路径较为敏感的指标［20］，APTT缩短凝血酶浓度增高提示机体凝血功能增强，相反则提示凝血功能下降。既往研究发现，凝血功能和炎性因子水平与STEMI患者直接行PCI治疗的预后相关［21］。本研究也提示，对于接受溶栓治疗的STEMI患者，在静脉应用肝素抗凝治疗期间，应对患者的凝血功能加强监测，以提高静脉溶栓治疗的再通效果。这一结果对指导临床抗凝治疗具有重要意义。

综上所述，溶栓失败的STEMI患者具有年轻、体表面积大、溶栓后APTT短、心肌梗死面积大和心功能差等特点。年轻、体表面积较大及溶栓后APTT短可能是溶栓失败的危险因素。但是由于样本量较小，仍需进一步观察研究加以证实。

作者贡献：汪雁博进行文章的构思与设计，进行研究的实施与可行性分析，撰写论文；刁敬超进行数据收集；王庆进行数据整理；支伟进行统计学处理；傅阳进行结果的分析与解释；姜云发进行论文及英文的修订；郝国贞负责文章的质量控制及审校；傅向华对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。