槐耳颗粒联合西医疗法治疗原发性肝癌患者临床疗效的Meta分析*

侯 杰 时 克 王宪波

1.北京中医药大学东直门医院 (北京， 100000) 2.首都医科大学附属地坛医院中西医结合中心

原发性肝癌(PLC)是目前我国第4位的常见恶性肿瘤及第3位的肿瘤致死病因[1]。中国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%[2]。西医治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融、TACE、放疗、化疗、靶向治疗等。中医药在PLC的治疗中发挥着十分重要的作用，中西医结合治疗PLC能够改善症状，提高机体的免疫力，减轻放化疗不良反应。槐耳是有抗肿瘤及改善炎症等作用的药用真菌，采用生物制药的固体发酵工程生产槐耳菌质制成临床用药槐耳颗粒，具有扶正固本、破血消癥的功效，适用于PLC正气亏虚，瘀血阻滞证[3]。槐耳清膏能抑制人肝癌细胞株Hep-G2细胞增殖，诱导Hep-G2细胞凋亡[4]。槐耳清膏能明显诱导人肝癌细胞MHCC97H凋亡，其机制可能与改变凋亡相关基因Bax、Bcl-2、p53的表达有关[5]。近年来，槐耳颗粒单独或联合西医疗法治疗PLC患者的研究日益增多，但观察结局评价指标不一，尚缺乏循证医学评价依据。本研究大量收集相关文献，对临床疗效进行汇总分析，以期为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Pubmed、The Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索项：主题+关键词；逻辑：“+”=并且=AND；检索式：中文：槐耳颗粒+原发性肝癌/肝癌/肝肿瘤/肝细胞癌；英文：Huaier granule+Liver neoplasm/Liver Cancer/Cancer of liver/hepatocellular carcinoma；检索期刊年限：数据建库至2019年11月。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①资料为公开发表的文献；②所有研究对象均确诊为PLC；③文献均为随机对照试验；④文献可提供完整数据，可统计RR、MD和95%CI；⑤干预组患者为槐耳颗粒联合西医疗法，对照组患者为西医疗法。排除标准：①内容为非临床治疗性研究的文献或个案报道；②重复发表的文献；③研究对象为转移性肝癌及合并其他恶性肿瘤患者。

1.3 文献筛选及资料提取 文献筛选及资料提取皆由2位评价者根据检索策略及纳入和排除标准独立完成，对结果进行交叉核对，如有分歧则共同讨论解决。资料提取包括：①一般资料，题目、作者、发表时间和出处；②研究对象的人数、性别、干预措施、疗程、随机方法、盲法、失访或退出情况等；③观察结局指标。

1.4 文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册推荐的评估方法对纳入文献进行质量评价。具体包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对实施者和研究对象施盲；④研究结局的盲法评价；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦其他偏倚。根据上述7条对纳入文献采用“低风险”、“风险不确定”、“高风险”进行评价。

1.5 评价指标 ①客观疗效：按照实体瘤疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)，维持1个月以上。客观有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%；②KPS评分：按Karnofsky评分与标准，治疗后增加>10分为改善，无变化为稳定，减少>10分为降低。有效率=(改善例数+稳定例数)/总例数×100%；③骨髓抑制：以粒细胞水平反映骨髓抑制程度，<2.0×109/L为抑制。

1.6 统计学方法 采用统计软件RevMan5.3进行统计学处理。采用χ2检验进行统计学异质性分析，若检验结果P<0.1或I2>50%，说明纳入的各研究存在异质性，采用随机效应模型分析；若P≥0.1或I2≤50%，说明纳入的各研究同质性较好，采用固定效应模型进行荟萃分析。计数资料采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示，计量资料采用均数差(MD)及95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。由于本研究纳入的西医治疗方式不同，故采用亚组分析，同时对结果进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到640篇相关文献，其中CNKI 150篇、万方数据库171篇、VIP 119篇、CBM 115篇、Pubmed 76篇、The Cochrane Library 9篇，通过删除重复文献、阅读文献题目、摘要和全文，筛除不符合纳入标准的文献，最终纳入文献22篇[6-27]。

2.2 纳入文献的基本特征 见表1。总共纳入2 676例患者，干预组患者1 533例，对照组患者1 143例。患者性别以男性居多，男女比例约为3∶1。见表1。

2.3 文献质量评价 纳入文献中，22篇文献均提及随机分组，其中3篇采用随机数字表法[14,22,25]、1篇采用信封法和1篇采用计算机随机[18，23]。1篇采用了分配隐藏[23]，为低风险。9篇文献结局数据完整[10,12,16-18,21,23,24,26]，为低风险。19篇文献主要结果报告完整为低风险，3篇为高风险[9,12,17]。见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 客观有效率 15篇文献记录了客观有效率。各研究间不存在异质性(P=0.87，I2=0.0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可以提高客观有效率，差异有统计学意义(RR=1.39，95%CI=1.24～1.55，P<0.000 01)(图2)。

2.4.2 1年生存率 9篇文献记录了1年生存率。各研究间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=87%)。敏感性分析：对纳入文献逐一去掉后，发现去掉Chen等[23]的文献后，各研究间不存在统计学异质性(P=0.28，I2=18%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可以提高患者1年生存率，差异有统计学意义(RR=1.43，95%CI：1.23～1.66，P<0.000 01)(图3)。

表1 文献基本特征

图1 文献质量评价

2.4.3 KPS评分 4篇文献记录了KPS评分，各研究间不存在统计学异质性(P=0.39，I2=1%)，故采用固定效应模型分析。结果显示。槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可提高KPS评分有效率，差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI：1.12～1.49，P=0.000 5)。见图4。

2.4.4 胃肠道反应 8篇文献记录了胃肠道反应。各研究间不存在统计学异质性(P=0.63，I2=0.0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法治疗可降低患者胃肠道反应 ，差异有统计学意义(RR=0.61，95%CI：0.46～0.81，P=0.000 5)。见图5。

2.4.5 骨髓抑制率 3篇文献记录了骨髓抑制率。各研究间不存在统计学异质性(P=0.92，I2=0.0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可降低骨髓抑制率，提高治疗安全性，差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI：0.30～0.65，P<0.000 1)。见图6。

2.4.6 CD3+T淋巴细胞水平 4篇文献记录了CD3+T淋巴细胞水平。各研究间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=94%)，故采用随机效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较单纯西医疗法可以提高患者外周血中CD3+T淋巴细胞水平，差异有统计学意义(MD=13.83，95%CI：8.84～18.82，P<0.000 01)。见图7。

图2 客观有效率分析

图3 1年生存率分析

图4 生活质量分析

2.4.7 CD4+T淋巴细胞水平 4篇文献记录了CD4+T淋巴细胞水平。各研究间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=95%)。敏感性分析：逐一去掉纳入文献后，发现去掉王冠蕾等[16]的文献后，各研究间不存在统计学异质性(P=0.48，I2=0.0%)，故采用固定效应模型分析。结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可以提高患者外周血中CD4+T淋巴细胞水平，差异有统计学意义(MD=9.85，95%CI：7.88～11.82，P<0.000 01)。见图8。

图5 胃肠道反应分析

图6 骨髓抑制分析

图7 CD3+T淋巴细胞水平分析

图8 CD4+T淋巴细胞水平分析

2.4.8 发表偏倚 以客观有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示，以合并效应量作用作为中线，纳入文献都在漏斗之内，但各点形成图形并不呈现左右对称，提示存在发表偏倚。见图9。

2.4.9 敏感性分析 采用逐一去掉单个研究的方法进行敏感性分析，结果大部分未发生明显改变，提示本研究结果较稳定。

图9 客观有效率倒漏斗图

3 讨论

槐耳系生长在老龄中国槐上的高等真菌子实体，民间用以治疗癌症、炎症等，有关本草记述槐耳苦辛、性平无毒，功能治风、益力、破血[28]。有研究认为[29-31]，槐耳清膏能增加肝内IL-2R阳性细胞数，增强体内细胞免疫功能，有效抑癌；槐耳浸膏能明显抑制肝癌细胞的黏附、运动及侵袭能力，故可以抑制肝癌细胞的转移；槐耳可能通过抑制Akt/mTOR通路诱导自噬和阻止EMT，促进肝癌细胞凋亡及抑制细胞增殖和转移，最终发挥抗肿瘤作用。这些研究为槐耳抗癌的临床应用提供了较好的理论依据。

本研究结果显示，槐耳颗粒联合西医疗法治疗PLC患者可以提高客观有效率、1年生存率、KPS评分和外周血CD3+T淋巴细胞水平、CD4+T淋巴细胞水平；降低胃肠反应发生率、骨髓抑制率。同时，在对客观有效率进行异质性检验时，发现Chen等[23]的研究存在异质性，原因可能是特殊的占主导地位的大样本。但分析其单个结果(RR=1.02，CI=0.99～1.04，P=0.2)，槐耳颗粒联合西医疗法较西医疗法可以提高患者1年生存率；在对CD4+T淋巴细胞水平进行异质性检验时，发现王冠蕾等[16]的研究存在异质性，分析其异质性的来源可能与结局指标测量、文献质量偏低等原因有关。

本研究的局限性：①RCT研究方案不合理，大部分文献未描述具体的随机分组方法，只提及随机分组；全部研究均未提及盲法。②纳入的文献质量偏低，可能会导致本研究准确度降低。③从漏斗图分析结果来看，一定程度上存在发表偏倚。在今后研究中，需纳入高质量的随机对照试验，进一步观察槐耳颗粒联合西医疗法治疗PLC患者的临床疗效和安全性，期望在临床应用中提供循证医学证据。