1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎合并失眠的病例报道并文献复习

尤 红，陈国华

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.武汉市第一医院 神经内科，湖北 武汉 430022）

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（anti-NMDAR encephalitis）是AE的最主要类型，其靶抗原位于神经元细胞表面，此病急性起病，儿童、青年多见，女性多于男性，可有发热和头痛等前驱症状，主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍等［1]。其可合并多种睡眠障碍，包括失眠、快动眼睡眠行为障碍、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱。抗NMDAR脑炎合并失眠的相关报道少见，现报道武汉市第一医院神经内科收治的1例抗NMDAR脑炎合并失眠的病例并进行文献复习，以期提高临床医师对此疾病的认识及关注。

1 病例资料

患者肖某某，男，37岁，事业单位职员，大学文化。因“视物模糊25天，失眠15天，发热9天”于2020年7月6日收入武汉市第一医院神经内科。

现病史：6月12日出现视物模糊，就诊于武汉市某眼科医院，专科检查未见异常，症状一直无好转；6月20日出现颈部不适、头昏，反应减慢，自诉不知冷热，表现为大热天穿外套，出汗多却不觉热；睡眠差，表现为入睡困难、易醒、早醒，醒后难入睡，白天精神差、乏力、食欲差，不耐疲劳，工作时注意力不集中；夜间曾有可疑幻觉，诉看到墙上有黑影闪过。其父代诉患者开车时状态与平素有异，容易冲动，驾驶欠平稳。6月27日出现发热，最高体温38.5℃，无咳嗽咳痰、咽喉痛、腹痛腹泻等症状，社区医院就诊，行胸片、血常规检查正常，予以对症退热处理。7月1日血常规提示白细胞高，给予头孢替唑静脉滴注后仍间断发热，7月4日血常规正常遂停止药物治疗。7月6日自觉全身乏力、精神差加重，无肢体抽搐，无头痛、呕吐，无意识障碍，就诊于武汉市第一医院门诊，收住院治疗。既往史：平素体健，否认肝炎、结核、新型冠状病毒肺炎等传染病，否认免疫相关病史。

入院查体：BP：100/70 mmHg，HR：72次/min，T：37.6℃；神志清楚，言语流利，精神差，应答切题，反应迟钝，语速慢，思维慢，认知粗查未见异常，右侧眼裂略大于左侧（既往），双侧眼球活动自如，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌正常，右侧面颈部肌肉痉挛，感觉功能正常；四肢肌力5级，肌张力可，腱反射对称，双侧病理征（-），颈软，布克氏征（-），心肺腹查体阴性。

入院后相关检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、血脂、血糖、类风湿因子（RF）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、甲状腺功能三项（TSH+T 3+T 4）、血同型半胱氨酸、尿常规、粪便常规正常范围。

常规心电图正常。胸部CT：两肺纹理增强，肺野内未见明显实质性病变征；所示心影及纵隔大血管影未见明显病变征；纵隔内小淋巴结影。磁共振MRI：颅脑平扫、DWI、MRA及增强检查未见明显病变征（图1）；颈椎退行性改变，C3/4、C4/5、C5/6及C6/7椎间盘突出。普通脑电图正常。MMSE：30分，MOCA：26分。HAMD：15分，可能有中度抑郁症状。HAMA：31分，肯定有焦虑症状。SCL-90：强迫、抑郁、焦虑因子分轻度异常。

图1 颅脑磁共振（MRI）：A、B、C分别为入院第二天（7月8日）T1序列、DWI序列、增强均未见异常信号Fig.1 Brain magnetic resonance imaging(MRI):A,B,C showed T1 sequence,DWI sequence，and enhancement of the second day of admission(July 8)respectively,and no abnormal signal was found

入院后次日（7月7日）行腰椎穿刺，脑脊液检查：白细胞计数：26×106/L，单个核细胞：92.3%，多形核细胞：7.7%，脑脊液蛋白（干化学法）：919 mg/L，脑脊液乳酸脱氢酶：68 IU/L；脑脊液脱苷酶、抗酸墨汁染色、糖、氯化物正常范围；脱落细胞液基薄层细胞可见少许淋巴细胞及单核细胞。7月10日脑脊液自身免疫性脑炎谱检测：脑脊液抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG++1∶3.2，中等阳性（图2），血清抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG阴性。

图2 脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测结果：检出脑脊液抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgGFig.2 Cerebrospinal fluid autoimmune encephalitis antibody test results:anti-glutamate receptor(type NMDA)antibody IgG detected in cerebrospinal fluid

7月10日睡眠多导监测（PSG）：①睡眠效率下降，睡眠潜伏期正常，睡眠中觉醒时间增加，睡眠中觉醒次数增多；②睡眠结构紊乱，I期睡眠比例延长，II期睡眠比例延长，未见深睡眠，REM期比例缩短，REM潜伏期缩短；③睡眠监测中未见异常行为发作；④不符合睡眠呼吸暂停低通气事件，AHI指数为3.5，最低血氧饱和度86%，平均血氧饱和度97%；⑤睡眠监测中未见周期性腿动事件；⑥REM睡眠期未见阵发性肌电活动增高（图3）。行肿瘤筛查，上下腹及盆腔轴位CT平扫：右侧腹盆腔交界处局部肠腔内结节状高密度影（不考虑肿瘤）；前列腺少许钙化；余所示未见异常。睾丸、阴囊等生殖器彩超正常。

图3 多导睡眠监测（PSG）结果：可见睡眠效率下降、睡眠碎片化，未见深睡眠，REM期睡眠减少Fig.3 Polysomnography(PSG)results:decreased sleep efficiency,fragmented sleep,no deep sleep,and decreased REM period

诊疗过程及病情演变：入院当天（7月6日）发热，T：37.6℃，遂予以头孢曲松3 g qd抗感染治疗；次日（7月7日）完善腰椎穿刺脑脊液提示白细胞计数升高，蛋白数升高，不能排除病毒性脑炎，遂予以阿昔洛韦0.5 g q8h抗病毒治疗；7月9日脑脊液自身免疫性脑炎谱检出抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG，符合抗NMDAR脑炎诊断标准，诊断明确。参照中国自身免疫性脑炎诊治专家共识［1]，本患者体重为70 kg，予以甲泼尼龙1000 mg/d，连续静脉滴注3 d，然后改为500 mg/d，静脉滴注3 d。后改用口服醋酸泼尼松70 mg/d，每2周减5 mg。同时静脉注射免疫球蛋（IVIg）140 g，分5 d静脉滴注。同时予以补钙、补钾、护胃、奥氮平（1.25 mg qn）、右佐匹克隆（1 mg qn）改善睡眠。规范治疗后体温逐渐降至正常，反应迟钝、思维缓慢好转，睡眠好转，仍有部分感觉异常（右侧下肢肌肉蠕动感）。出院后缓慢减量口服激素，随访至2020年9月无复发，也未发现肿瘤。

2 讨论

自自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎”的概念于2007年Dalmau等［2]首次提出后，病例报道数也在不断增加。NMDAR受体是一种离子型谷氨酸受体，抗NMDA受体脑炎其诊断需综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图结果，脑脊液特异性抗体有助于临床诊断。关于发病年龄，宋兆慧等［3]报道抗NMDAR脑炎可发生于任何年龄，以年轻女性多见，但45岁以上的患者则以男性好发。部分患者可有前驱症状，Dalmau等［4]研究显示约有70%的患者病程中可出现头痛、发热、恶心呕吐、腹泻或上呼吸道感染等类似病毒性感染的前驱症状。关于合并精神症状，何笑笑等［5]认为抗NMDAR脑炎的精神症状主要为激越冲动、情感异常、幻觉妄想、紧张症及感觉异常、现实解体、失眠等，而感觉异常、失眠等在发病后的第1周最常见。合并精神症状时，可选用奥氮平等药物，免疫治疗有效应及时减停抗精神病药物［1]。神经影像学、脑脊液检查等是十分重要的诊断参考，Florance等［6]报道约80%的患者在疾病初期脑脊液检查异常，甚至多数患者后期仍未恢复正常，包括轻度淋巴细胞比例增加、蛋白定量正常或轻度升高，约50%的抗NMDAR脑炎患者头部MRI无明显异常。Hughes等［7]研究显示大多数患者脑电图检查表现为非特异性慢波。因此，存在部分患者脑脊液检查及颅脑磁共振、脑电图可正常。一部分患者可合并认知功能损伤，郭媛媛等［8]研究显示抗NMDAR脑炎的患者普遍存在认知缺陷，如记忆力、语言、注意力和执行功能障碍以及血液灌注的变化。关于评估其疾病严重程度及复发，于春梅等［9]研究表明与抗NMDA受体抗体的滴度水平高低有相关性，抗体滴度越高，疾病越严重。而且，抗体的反复升高是病情复发的高危因素。本病例患者37岁，男性，以失眠、视物模糊、发热为初始症状，此外，还表现为感觉异常、反应迟钝等症状。颅脑MRI及普通脑电图未见异常，MMSE及MOCA量表测评未见明显认知下降。脑脊液检查可见白细胞计数增高，蛋白数增加，脑脊液自身免疫性脑炎谱检出抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体阳性，血清未检出抗体。多导睡眠监测可见睡眠效率下降、睡眠片段化、未见深睡眠、REM期睡眠减少，心理量表测评提示焦虑抑郁状态。上下腹部及盆部CT平扫未筛查到肿瘤。诊断明确后经过激素及免疫球蛋白治疗后症状大部分好转，仍有部分感觉异常，经睡眠药物辅助治疗后失眠情况好转，目前仍口服激素逐渐减量中，病情未复发，随访观察中。

根据Graus等［10]的标准（2016年），确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3个条件：（1）下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。（2）抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。（3）合理地排除其他病因。本例患者以失眠、视物模糊、间断发热为初始症状，逐渐出现反应迟钝、感觉异常等症状，临床症状表现不典型，但脑脊液检测出抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG，从而准确诊断，行有效的治疗。

鉴别诊断方面，首先，精神症状是抗NMDAR脑炎患者常见的症状，需要与精神疾病相鉴别。关念红［11]认为既往无精神障碍史的年轻女性患者急骤出现精神症状，有意识障碍或可疑意识障碍，需要进行头部磁共振及脑电图检查与抗NMDA受体脑炎相鉴别。此外，其临床表现与病毒性脑炎相似，脑脊液、磁共振也难以鉴别，易被误诊。黄磊等［12]曾报道48例临床拟诊病毒性脑炎患者中10例NMDAR抗体阳性（20.8%），修正诊断为抗NMDAR脑炎。本病例早期未诊断明确前，脑脊液表现与病毒性脑炎特征极为相似，脑脊液自身免疫性脑炎谱的检测极大程度地帮助诊断，且治疗的有效性也可和精神疾病相鉴别。

总的来说，治疗上接受早期、积极和规范免疫治疗和生命支持后，大多数严重的抗NMDAR脑炎患者最终会取得良好的长期预后［13]。但也有研究［14]表明抗NMDAR脑炎复发很常见（24%），它们可能在最初发作后很多年发生，并认为初次免疫治疗可降低复发风险。目前国内外报道了抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤［15]、小细胞肺癌［16-17]等肿瘤病例，但男性患者合并肿瘤者罕见［4]。本病例男性患者，早期行激素及免疫球蛋白治疗，目前口服激素减量过程中，无复发，暂未发现肿瘤，仍需长期随访观察，定期筛查肿瘤。

综上所述，虽然抗NMDAR脑炎主要表现为精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等症状，但也有临床症状不典型者，甚至以失眠、视物模糊等不常见症状为首发症状。即使颅脑磁共振及脑电图未见异常，也应积极行脑脊液自身免疫性脑炎谱检测，早期诊断及治疗，有利于缩短病程、改善预后，并应进行长期的追踪随访。