特发性矮小症儿童性发育启动年龄及其促性腺激素水平的研究

段梦婷，李瑞珍

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.华中科技大学 同济医学院附属武汉儿童医院儿童保健科，湖北 武汉 430016）

特发性矮小症指病因不明，身高小于同种族、同年龄和同性别正常儿童均值的2个标准差或第3百分位的一类矮身材疾病的统称，排除了慢性器质性疾病，没有生长激素分泌的缺乏，是儿童常见的矮身材原因之一［1-2]。促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验可用于多种性发育疾病的诊断，在区分性早熟上有较好的诊断价值，在青春期发育延迟和特发性低促性腺激素性性腺功能减退的区分上也有一定的诊断价值［3-4]。关于身材矮小与性发育关系的研究并不多，本研究尝试探讨了特发性矮小症儿童的性发育问题。通过GnRH激发试验拟判断特发性矮小症儿童的促性腺激素水平，分析特发性矮小症儿童性激素水平激增的年龄，同时探讨GnRH激发实验是否可以简化。

1 材料与方法

1.1 研究对象

对2013—2020年就诊于武汉儿童医院内分泌科身高小于第3百分位的住院患儿行生长激素激发实验联合GnRH激发试验，同时评估患儿有无生长激素缺乏及了解性发育的水平，经临床特点及实验室检查诊断为特发性矮小症的患儿纳入研究对象。特发性矮小症为排除性诊断，满足以下条件即可诊断［5]：①身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线的第3百分位数以下，或低于两个标准差；②生长速率减慢或正常；③出生时身高和体质量正常；④两种药物生长激素激发试验中GH峰值大于10μg/L；⑤颅脑MRI正常；⑥染色体核型正常；⑦无内分泌疾病、无慢性系统性疾病、无营养性疾病、无骨骼系统疾病；⑧无严重的情感和摄食障碍。

1.2 研究方法

收集住院患儿的组别、年龄、身高、体重、骨龄、乳房分期及睾丸大小，统计不同年龄段和不同性别GnRH兴奋试验中LH及FSH基础值、30、60、90、120 min、峰值的均值和标准差，比较不同年龄患儿间的区别。按照女孩乳房发育至B2期，男孩睾丸体积≥4 mL确认患儿为已发育状态，比较不同性别不同发育状态下GnRH激发试验中各个时间点的值有无显著差异。

GnRH激发试验：静脉注射戈那瑞林2.5μg/kg，最大量不超过100μg，在注射后0、30、60、90和120 min 5个时间点采血，检测血清促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平。

1.3 统计学方法

使用SPSS19.0软件进行分析，使用中位数和四分位距或均值对连续型变量进行描述性分析，采用百分率或构成比对计数资料进行描述性分析。采用单因素方差分析（ANOVA）对不同年龄组儿童GnRH激发试验中LH及FSH在各个时间点测量值及峰值的均数进行比较，采用重复测量资料方差分析比较GnRH激发实验中LH及FSH在各个时间点测量值间的差异。显著性检验水准设定为双侧P值小于0.05。

2 结果

研究共纳入特发性矮小症患者1175例，其中男性743例，女性432例。患儿就诊年龄为2.42～15.75岁。乳房发育至B2期来就诊的女童有71例，睾丸发育至4 mL的男童有37例，患儿的年龄、骨龄、LH及FSH的基础值和峰值、LH峰值/FSH峰值的中位值结果见表1。不同性别和年龄LH及FSH基础值均值和峰值均值见图1。不同性别和不同发育状态下，GnRH激发试验中不同时间点的比较见图2。

由图1可知，在学龄前和学龄早期阶段GnRH激发试验LH的基础值均值和峰值均值均处于较低范围，各年龄间差异无统计学意义。随着下丘脑-垂体-性腺轴的逐步启动，男孩LH峰值在9岁开始明显升高，在10岁时均值开始超过5 mIU/mL，LH基础值在11岁左右明显升高。女孩LH峰值在10岁左右明显升高，LH基础值也在11岁左右开始明显升高。男孩的FSH基础值从学龄期开始呈现逐渐上升趋势，女孩的FSH峰值随着年龄的增长呈下降趋势，且FSH峰值水平在各个年龄段均高于男孩。

表1 男女青春期启动的时间和此期对应的促性腺激素水平Tab.1 The onset time of puberty in male and female and the corresponding gonadotropin levels in this period

图1 LH及FSH的基础值均值和峰值均值趋势图Fig.1 Trend chart of base average value and peak average value of LH and FSH

图2 Gn RH激发试验中不同时间点的比较Fig.2 Compar ison of results at different time points in Gn RH stimulation test

由图2可知，在LH的5次采血点中，LH在30 min或60 min时均值最高，在随后的采血时间点中开始下降。女生未发育组LH 30 min均值最高，且LH 30 min与LH 60 min的值差异无统计学意义（P=1），发育组也在LH 30 min均值最高，随后开始下降；男生未发育组在60 min采血点均值最高，发育组也在LH 60 min时均值最高，但LH 30 min和LH 60 min的值差异无统计学意义（P=1）。

在FSH的5次采血点中，男生在120 min采血点均值最高，男生未发育组FSH 90 min和120 min差异无统计学意义（P=0.095），发育组FSH 120 min采血点与60 min及90 min比较差异无统计学意义（60 min与120 min比较P=0.609，90 min与120 min比较P=1）。女孩未发育组在FSH 90 min采血点均值最高，且FSH 60 min与FSH 90 min差异无统计学意义（P=1），发育组在FSH 60 min采血点均值最高，且FSH 60 min与90 min和120 min比较差异无统计学意义（60 min与90 min比较P=0.225，60 min与120 min比较P=1）。

LH峰值大多在30 min和60 min出现，分别占总数的43.7%和47.1%。FSH峰值大多在60 min、90 min及120 min出现，分别占总数的25.2%、30.2%和39.0%。

3 讨论

青春期是儿童快速生长和生殖发育逐渐成熟的阶段，这一阶段下丘脑被激活，促性腺激素（LH和FSH）的脉冲频率和振幅增加，这两者再作用于性腺，促进第二性征的发育和性激素水平的升高［6]；根据性发育的顺序，女性为乳房首先开始发育，男性为睾丸体积开始增大。

在2003-2005年期间，对中国九大城市健康男孩和女孩的调查中显示，中国城区女孩乳房发育至B2期的中位年龄为9.20岁［7]，中国男孩睾丸发育至4 mL的中位年龄为10.55岁［8]。朱铭强等［9]在2009-2010年对中国六大城市青少年的性发育情况进行了大样本多中心的研究，研究显示中国女孩乳房发育到B2期的中位年龄为9.69岁，男孩睾丸发育到G2期的中位年龄为11.25岁。本研究中特发性矮小症患儿女孩乳房发育至B2期的中位年龄为10.42岁，男孩睾丸发育至4 mL的中位年龄为12.08岁，略晚于上述研究。Mariani等［10]的研究认为特发性矮小症儿童的青春期启动的年龄落后于同龄儿童，本研究结果与此相似。另一项研究中认为矮小患者中小于胎龄儿和适于胎龄儿的青春发育启动年龄在正常范围内［11]。

此外，本研究发现GnRH激发试验中女孩LH峰值在10岁时明显升高，男孩LH峰值在10岁左右时均值超过5 mIU/mL，促性腺激素水平的明显上升均早于第二性征的发育，说明青春启动期间促性腺激素水平的升高比第二性征的发育要更早和更敏感，这也与青春期启动的生理机制相符。

传统的GnRH激发试验具有操作费时、需多次采血、费用高等缺点，因此简化GnRH激发试验的尝试被提出［12-13]。Kim等［14]发现GnRH激发试验中LH 30 min均值高于其他时间段采血点，认为简化实验中仅采取30或45 min的值，可评估青春期激活。卢隽滢等［15]发现曲普瑞林兴奋实验中40或60 min单次采血诊断价值与促性腺激素的峰值相当。文静等［16]取0、30和60 min的采血点简化GnRH激发试验，诊断中枢性性早熟的患者误诊率为5.2%，漏诊率为7.3%，有较好的诊断价值。

本研究结果与上述研究相符，本研究中LH峰值多在30和60 min时出现，无论男女和发育状态，LH 30 min或LH 60 min的均值高于其他采血时间点，LH 30 min及LH 60 min的值可代表LH峰值状态，因此可简化选取30和60 min这2个时间点。FSH峰值大多出现在60、90和120 min，男孩FSH均值在120 min的时间点最高，90和120 min无明显差异，因此男孩取90或120 min可反映FSH峰值。女孩在60或90 min时FSH均值最高，且无显著差异，因此女孩取60或90 min采血点可反映FSH峰值。综上所述，无论男女FSH 90 min可较好反映FSH峰值。GnRH激发实验简化为0、30、60和90min，可较好地反映LH及FSH峰值。