ERAS理念下右美托咪定对老年患者下肢骨折术后谵妄的预防

王建成 杨俊华(通讯作者) 余嘉敏 曹丽燕

( 东莞市第八人民医院 ， 广东 东莞 523320 )

术后谵妄(POD)是一种急性波动性的精神状态改变,，临床上多发生在术后早期[1]。POD与术后近期和远期的死亡率均呈正相关，目前仍然缺乏有效的治疗手段。近年来，加速康复外科(ERAS)[2]在临床各科室中都得到了很快的发展，而右美托咪定(Dexmedetomidine,Dex)作为一种选择性高的α2受体激动剂，具有抗交感兴奋效果，避免血流动力学的剧烈波动，并能有效降低老年患者非心脏手术术后谵妄[3-5]。研究显示，围术期应激反应能引起儿茶酚胺大量释放，促使体内的皮质醇浓度升高造成海马神经元的损害，最终导致术后认知功能的损害[6]。C反应蛋白作为炎症标志物可通过刺激活化氧的形成扰乱脑功能而诱发谵妄发生[7]。本研究在ERAS理念指导下，在老年下肢骨折患者围术期间应用右美托咪定，探讨其预防术后谵妄可能的相关机制。报告如下。

临床资料

1 一般资料：选择2018年2月-2019年7月我院骨科择期行下肢骨折手术患者70例，ASAⅠ-Ⅲ级，年龄≥65周岁。排除标准：既往个人烟酒嗜好史；既往因各种原因有长期服用抗忧郁、抗焦虑等神经精神类药物史；心肺及肝肾功能严重损害者；依从性差(难以配合各项检查)；手术中血压持续降低超过基础值的20%且>10分钟；术中出血量超过基础血容量的20%。本研究通过了我院伦理委员会审批，病人及家属均告知并签署书面知情同意书。

2 方法：所有病人术前均不予用药。进入手术室后开通静脉通道并心电监测，术中常规监测患者心率、上肢无创血压(SBP/DBP)、指脉氧饱和度 (SpO2)、呼气末CO2(PETCO2)。麻醉诱导应用静注丙泊酚2mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、顺式阿曲库铵0.2mg/kg。术中麻醉维持采用丙泊酚靶控输注4-6μg/ml，瑞芬太尼靶控输注4-6ng/ml，术中行脑电监测，维持适宜的麻醉深度(BIS 40-50)，手术结束前20分钟停用瑞芬太尼，给予舒芬太尼10μg镇痛。其中，D组病人在麻醉开始前15分钟静推Dex 0.6μg/kg，诱导后采用0.2-0.4μg/kg.min右美托咪定维持镇静，手术结束后给予右美托咪定2μg/kg联合舒芬太尼3μg/kg行静脉自控镇痛(PCIA)，控制病人术后VAS评分不超过3分；C组患者以同样方式静推等容量0.9%氯化钠注射液代替右美托咪定。

3 观察指标：所有指标都指定同一名医护人员测量。统计患者POD的发生率。 分别于术前1天及术后连续3天4个时间点(即T0、T1、T2、T3)测定血浆皮质醇及C反应蛋白水平，抽取同部位非输液侧外周静脉血5ml，所有血样均于每天早上7-8点采集。

4 认知功能评定：分别于术前1天和术后连续3天(即T0、T1、T2、T3)采用精神混乱评估法(Confusion assessment method ，CAM)对患者行认知功能评定，主要包括4个方面：(1)情绪变化比较大；(2)心不在焉；(3)认知紊乱；(4)知觉改变。如果满足(1)和(2)，再加上(3)和(4)中任意1项，即表示CAM阳性，即可诊断为谵妄。并记录发生术后谵妄的例数。

6 结果

6.1 2组患者一般情况比较：共收集病人70例，随机分为D组和C组，每组各35人。2组病人之间基本临床资料比较见表1，2组之间比较无明显统计学差异。术后第1天T1，右美托咪定组共有4例患者发生POD，占11.4%；对照组有11例，占31.4%。术后第2天T2，右美托咪定组共2例患者发生POD，占5.7%；对照组有8例，占22.9%。术后第3天T3，右美托咪定组仍有1例患者发生POD，占2.9%；而对照组尚有6例，占17.1%。T1、T2、T3时，C组患者POD发生率明显高于D组，2组之间比较具有明显统计学差异。见图1。

表1 2组患者一般情况比较

图1 2组患者POD比较

6.2 2组病人术前血浆皮质醇浓度比较：无统计学意义，术后C组病人血浆皮质醇浓度呈显著上升趋势，而右美托咪定组(D组)患者血浆皮质醇浓度上升幅度不大，且术后第2天T2即开始下降，T3时已接近术前水平。C组病人T3时，血浆皮质醇浓度仍然较高。T1、T2、T3时2组患者血浆皮质醇浓度之间差异有统计学意义。详见表2。

表2 D组和C组病人围术期血浆皮质醇

6.3 2组患者术前CRP浓度比较未见明显差异，术后2组患者血浆CRP浓度均上升趋势，到术后第2天T2上升至高峰，T3时回降。T1时，尽管对照组患者血浆CRP浓度高于右美托咪定组，但2组之间差异无统计学意义，T2、T3时2组患者血浆CRP浓度之间差异有统计学意义。详见表3。

表3 2组患者围术期血浆CRP浓度比较

讨 论

现在的医疗技术逐渐成熟，然而人们的平均寿命也在延长，老龄化也越来越严重。人口普查显示，至2015年我国65周岁以上人口数约为1.44亿人，占总人口比重10.5%，较上年增长0.4%并呈逐年增长趋势。据预测，到2050年，中国老龄人口将达到总人口的1/3。

随着人的年龄增长，人体的各组织器官都会有逐渐的退变，包括骨质疏松、全身多个关节退化等，同时罹患高血压、脑梗死等慢性病的发生率也将增加。以致在面对手术创伤等应激时，面临着更大的风险。据报道，患者术后并发症发生率和死亡率与患者的年龄呈正相关，在20-99岁范围内，年龄每增加1岁，术后并发症增加0.71%[8]。近年来，加速康复外科(ERAS)在临床各科室中都得到了很快的发展，该理念要求医务工作者在围术期要充分评估患者个人状态，制定一系列应对方案，降低病人在术前、术中及术后的不良状态反应，以促进病人围术期的快速康复。既往多项研究皆显示[9-10]，ERAS是安全有效的，对于改善患者预后，加速患者术后康复有很大的帮助。POD是常在麻醉后早期产生的一种急性精神混乱状态，常见于急诊手术及创伤较大的手术后的年龄较大的病人，尤其在下肢骨折的老年患者出现术后谵妄的几率十分大，给家庭和社会带来了很大的影响和负担。有关POD的发病机制，目前仍不是很清楚，有关研究认为应激反应是术后谵妄潜在机制之一[6]。手术创伤、麻醉等相关因素会引起机体的应激反应，通过一系列传导反应，从而导致血液中儿茶酚胺和皮质醇浓度增多，而高浓度的皮质醇可造成海马神经元的变性[11]，导致海马对于HPA的调节机制受损，进一步造成海马功能的损害，让患者注意力及认知功能的缺陷。另有研究显示，作为炎症反应重要标志物之一的C反应蛋白[7]，能够破坏血脑屏障，进而影响脑功能。本研究中，对照组患者POD的发生率明显高于观察组，同时术后血浆皮质醇与CRP浓度也要明显高于观察组，因此血浆中相对高水平的皮质醇与CRP有可能诱发POD的发生。Dex的主要作用靶点在脊髓、脑干等的a2受体，能有效对机体产生镇静催眠等效果,同时具有抗交感神经兴奋的作用。目前在临床多个领域得到广泛应用，包括术前用药减轻患者焦虑、麻醉诱导时减轻插管反应，而且术中应用可以改善血流动力状态并减少术中阿片类镇痛药物的用量[12-13]。另有研究显示，围术期采用Dex能够有效缓解病人的认知能力，降低POD的发生率[5]。其可能的机制为，右美托咪定具有抗交感兴奋作用，减轻围术期机体的应激反应，避免因为应激反应而导致的循环中儿茶酚胺和炎症物质的大量分泌，从而降低其对于认知功能的损伤[14-15]。本研究中，右美托咪定组的患者相较于对照组POD的发生率明显降低，对比2组患者术后皮质醇和CRP的浓度，右美托咪定组也明显低于对照组。可见，POD的发生与血浆皮质醇和CRP浓度呈正相关，而右美托咪定可以改善患者术后认知功能的状态，减少POD 的发生。

综上所述，在ERAS理念日趋盛行的今天，围术期予以右美托咪定不仅能改善术中血流动力学状态，同时也可以减少POD的发生。这与右美托咪定减轻应激反应从而减少血浆皮质醇和CRP分泌有一定关系。