3D打印个体化模具在宫颈癌近距离治疗中的应用*

赵秀娟 何亚男 吴海燕 李华伟 杨婷婷 王冬 周琦

近距离治疗（brachytherapy，BT）是宫颈癌根治性放疗不可缺少的部分，不能被任何外照射替代［1］。BT包括腔内和（或）组织间插植，常因肿瘤体积大、位置偏心、形态不规则、宫旁受累或阴道狭窄等使腔内放疗无法满足临床需求，如能联合组织间插植可更好覆盖靶区、使疗效更佳［2］。组织间插植受操作者技术熟练程度限制，不同操作者插植位置及疗效均不一样，临床推广具有难度。近年来3D打印技术辅助放疗应用广泛［3］，其在粒子植入中精准控制粒子植入方向及深度，降低操作难度，满足个体化、精准化医疗需求［4］。本研究旨在通过探讨3D打印模具辅助宫颈癌在BT中的优势，为临床插植技术推广提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料

纳入2019 年6 月至2020 年7 月就诊重庆大学附属肿瘤医院宫颈鳞状细胞癌患者30例进行前瞻性研究，患者年龄为29～69岁，中位年龄53岁，随机分为15例3D打印组（试验组）和15例通用施源器组（对照组）。根据宫颈癌国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期（2018年），其中ⅡA2期1例、ⅡB期9例、ⅢB期6例、ⅢC1r期6 例、ⅢC1p 期4 例、ⅢC2r 期1 例、ⅢC2p 期1 例、ⅣA期2例。本研究经本院伦理委员会审批，审批号为2019年伦审（177）号，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 同步放化疗 所有患者均行调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），剂量为45 Gy/1.8 Gy/25 F，可根据情况进行宫旁补量5～10 Gy或残留肿大淋巴结补量10～15 Gy。IMRT完成40～45 Gy后开始行BT，放疗期间同步化疗，每周行单药顺铂方案，40 mg/m2，共5～6次。

1.2.2 施源器置入 1）试验组：BT 前2～3 天行图像数据采集。采集前患者需留置尿管、置入宫腔标记管及阴道纱布，行盆腔MRI 检查，检查时膀胱充盈50 mL生理盐水［5］。采集范围从患者外阴至子宫上3 cm，将图像传至Oncentra Brachy Therapy（version 4.6.0）治疗计划系统，结合诊断时、BT 前行体检及影像检查，医生勾画拟高危临床靶区（high-risk clinical target area，HR-CTV）及危及器官（organs-at-risk，OARs），物理师模拟设计所需插植针针道（进针方向、深度），制定预计划。采集预计划宫腔管、插植针、阴道顶端及阴道末端三维坐标值，将所有数据传至3D 模具制作系统并对模具进行修正，打印出3D 个体化模具消毒备用。BT 前按无菌操作流程留置尿管，将消毒好的3D 个体化模具按正确的方向置入阴道，按预计划针道及深度置入插植针，膀胱再次灌注50 mL 生理盐水，进行CT 图像扫描以3 mm 层厚传入Oncentra Brachy Therapy 治疗计划系统，进行靶区勾画及计划制定。2）对照组：按无菌操作流程留置尿管，再次消毒会阴及阴道，结合治疗前、BT 前行体检及MRI 检查，放置通用施源器必要时辅助插植针，膀胱灌注50 mL 生理盐水行CT 图像扫描，必要时根据扫描图像调整宫腔管或（和）插植针深度或方向直至满意，将最终确定的CT 图像以3 mm 层厚传入Oncentra Brachy Therapy 治疗计划系统，进行靶区勾画及计划制定。

1.2.3 靶区勾画及计划制定 遵循中国专家共识［6］HR-CTV 为全部宫颈及残留肿瘤的体积（包括肉眼、病理证实），勾画周围OARs。OARs 包括膀胱、直肠、乙状结肠。膀胱需包括整个膀胱外壁，下界位于尿道起始部；直肠包括直肠外壁，下界起自肛门上1 cm，上界至直乙交界；乙状结肠包括整个肠管及肠系膜，下界起自直肠乙状结肠屈曲水平，仅当乙状结肠与宫体和（或）施源器毗邻时，上界止于宫体消失层面。在Oncentra Brachy Therapy 治疗计划系统上，重建施源器，根据靶区及OARs设置驻留点位置及驻留时间，参考剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH），采用自动结合手动优化方式。处方剂量6～7 Gy/次，1～2次/周，共4～6次。HR-CTV D90表示90%HR-CTV 体积的最低吸收剂量，D2cc表示OARs 的2 cm3接收到的吸收剂量，需要结合外照射+近距离总剂量下的等效生物剂量（equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2），要求直肠D2cc≤65～75 Gy、乙状结肠D2cc≤70～75 Gy、膀胱D2cc≤80～90 Gy［1］。

1.2.4 观察指标 两组BT 完成情况、CT 扫描次数、子宫穿孔率；靶区HR-CTV 体积、剂量及靶区适形指数（conformity index，CI）［7］；OARs的D2cc（包括膀胱、直肠、乙状结肠）；近期疗效及不良反应。实体瘤的完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）的疗效评价采用RECIST 1.1 标准。由于放疗有3个月的后效应［8］，需评估治疗结束时及结束后3个月的局部CR情况。根据美国放疗肿瘤学协作组（RTOG）/欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）评估放疗急性期不良反应，放射性直肠炎及膀胱炎主要根据患者症状，必要时行肠镜、膀胱镜检查。CI=Vctv，ref/Vctv×Vctv，ref/Vref。Vctv，ref代表100%处 方 剂量线包 绕 的HR-CTV 体积，Vctv代表HR-CTV 体积，Vref代表100%处方剂量线包绕总体积。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。两样本比较行配对样本t检验，计数资料以n（%）表示并行χ2检验，等级资料采用秩和检验（Z检验）。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗完成情况

30例患者均完成治疗，试验组的3D打印模具示例见图1。试验组无子宫穿孔，对照组子宫穿孔率为8.97%（7/78）。试验组的平均CT 扫描为（5.07±0.15）次，与对照组的（6.00±0.20）次相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组的总计划为91次（包括预计划15 次、实际治疗计划76 次）、对照组为78 次，试验组平均计划为（6.07±0.15）次，与对照组的（5.20±0.11）次相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组的平均治疗为（5.07±0.15）次，与对照组的（5.20±0.11）次相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组比对照组的靶区内插植针及靶区覆盖更适形（图2）。

2.2 靶区及OARs参数比较

试验组与对照组相比提高靶区受量及适形度，试验组HR-CTV D90的分次/总EQD2剂量较对照组提高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组靶区的体积差异无统计学意义（P＜0.05），但试验组CI 较对照组更佳，差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组的OARs 受量降低，试验组膀胱分次/总EQD2剂量与对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；试验组直肠、乙状结肠分次/总EQD2剂量与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

图1 3D打印模具示例

图2 两组近距离治疗计划对比图

2.3 临床疗效

治疗结束时试验组CR 与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后3 个月试验组CR 优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）；试验组膀胱、直肠不良反应低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表2 两组患者的近期局部疗效比较

表3 两组患者发生不良反应比较

3 讨论

宫颈癌根治放疗缺少BT 会降低疗效［9］，研究表明腔内治疗仅适用于肿瘤体积≤16.1 cm3，当肿瘤体积较大、偏心或宫旁受累时需联合组织间插植［10］。联合治疗时，对靶区及OARs均有剂量学优势［11］。临床上因组织间插植技术难度大、风险性高、重复性低，推广有难度。3D打印个体化模具通过预计划设置插植针道，避免周围器官损伤，控制插植针进针方向及深度、降低插植技术难度，弥补通用施源器不足之处。在对临床上因肿瘤位置及解剖结构等导致施源器放置困难的患者，多项研究均证实3D 打印模板的剂量学优势，但未提及治疗疗效及不良反应［7，12-13］。

本研究结果显示，试验组无子宫穿孔，对照组子宫穿孔率为8.97%（7/78），说明试验组的安全性高；试验组较对照组计划次数增加、但CT 扫描次数减少。主要原因是试验组的患者均制定预计划，使其可降低操作难度，虽增加计划次数但减少因徒手插植不满意、反复调整插植针而增加CT 扫描次数。虽然试验组需预定位、虚拟计划、模板设计及行3D 打印，但安装简单，节省操作时间，并且患者在BT 开始前，行常规体外放疗，有足够的准备期，对放疗的总治疗时间不会产生影响，试验组在安全方面有绝对优势。

本研究两组的HR-CTV 体积在无差别情况下，试验组较对照组可获得更好的肿瘤体积包绕，其CI值更优（P＜0.05）。主要是因为3D 打印个体化模具，根据患者影像数据并结合患者生理构造，制定肿瘤体内的源通道方案，源通道数量多且与肿瘤结构匹配度高，三维适形度更优，使高剂量靶区覆盖率高［14］。本研究与王彬冰等［15］研究报道的3D打印个体化模板在靶区CI 有改善的结果相似。同时，试验组可获得更高的HR-CTV D90分次及总EQD2剂量，提升局部受照剂量，有利于局部肿瘤缓解。在临床疗效方面，本研究试验组局部CR 优于对照组，特别是治疗结束后3个月的局部CR（P＜0.05）；与对照组相比，试验组在实现高剂量靶区覆盖率的同时也降低了OARs受量。张永侠等［7］研究依据L-Q模型推算出分次OARs 限量，直肠D2cc≤3.89 Gy、乙状结肠D2cc≤3.89 Gy、膀胱D2cc≤5.34 Gy。本研究中两组OARs限量均达到了分次/总EQD2要求，试验组较对照组的膀胱D2cc分次/总EQD2明显减少，差异具有统计学意义（P＜0.05）；直肠D2cc、乙状结肠D2cc剂量也有减少趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与样本量少有关。而试验组中膀胱及直肠的近期发生不良反应情况均低于对照组（P＜0.05）。

3D打印个体化模具，降低插植技术难度，控制进针方向，精确进针深度，同时对肿瘤精准实现HRCTV 高覆盖，且大幅度降低正常器官的受照剂量，有利于提高局部肿瘤控制率甚至患者的生存率，减轻放射不良反应，有利于在临床上进行组织间插植技术推广。