利伐沙班与其他抗栓药用于髋膝关节置换术后有效性与安全性比较系统评价*

钟 燕，李小丝，蒋娅莉，郭 睿△，多布拉

（1. 西藏自治区人民政府驻成都办事处医院，四川 成都 610041； 2. 西藏自治区日喀则市人民医院，西藏日喀则 510370）

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉血栓栓塞症（PTE），为骨科行全髋关节置换术（THA）和全膝关节置换术（TKA）术后并发症，发生率较高，是患者围术期死亡及医院内非预期死亡的重要因素［1］。未进行预防的典型症状性静脉血栓栓塞事件发生率为15% ～30%，常规预防VTE 可显著降低DVT和PTE 的发生率至1% ～2%［2］，我国［1］及美国［3］血栓预防指南均推荐将行骨科大手术的患者使用抗栓药物。目前，常用抗栓药物有低分子肝素、璜达肝癸钠、华法林、阿司匹林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群酯等。注射低分子肝素是预防VTE 的标准疗法和首选方案，新型口服抗凝药如Ⅹa 因子抑制剂类和直接凝血酶抑制剂等，因疗效不低于低分子肝素，已广泛用于抗栓治疗。利伐沙班是首个口服的直接Ⅹa 因子抑制剂，2008 年10 月在加拿大和欧盟获批上市，2009 年在我国上市，用于预防成年患者THA／TKA 术后VTE。目前，尚无利伐沙班与其他多种抗栓药物的直接比较分析，且间接比较纳入研究基本为2009 年上市前的药物临床试验，缺乏中国的临床应用数据。本研究中对TKA 和THA 患者使用利伐沙班与其他抗栓药物的疗效及安全性对照的随机对照试验（RCT）数据进行系统分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索2009 年1 月至2019 年6 月中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库（Wangfang Data）、Cochrane Library、PubMed 等数据库的相关文献，同时以文献追溯和人工查阅文献等方法作为辅助。以“髋关节置换术”“Hip Arthroplasty”“膝关节置换术”“Knee Arthroplasty”“静脉血 栓”“venous thromboembolism”“利 伐 沙 班”“Rivaroxaban”及其同义词为中英文检索词，不同的数据库适当调整检索策略。

1.2 文献纳入与排除标准

文献类型：利伐沙班对比其他抗栓药物用于髋膝关节置换术的RCT 数据。

纳入标准：接受髋和／或膝关节置换术；年龄不小于18 岁；RCT 研究；随机分组为利伐沙班（试验组）和其他抗栓药（对照组），各组治疗前均无静脉血栓史及用药史；结局指标为静脉血栓形成情况及出血事件，静脉血栓通过彩超观察；中文和英文文献；结局指标，有效性指标为DVT 和PTE 发生例数，安全性指标为大出血事件发生率。

排除标准：重复发表的文献；同一试验进行亚组分析或事后分析文献；与安慰剂对照的RCT 研究；药物代谢动力学研究、综述及其他研究；老年患者，合并糖尿病；无全文或数据不完整，无法利用的文献；对比低分子肝素的中文研究Jadad 量表评分为低质量（1 ～3 分）文献。

1.3 文献筛选、偏倚风险评估及数据提取

由2 位研究者独立完成文献筛选、偏倚风险评估及数据提取，交叉核对后若有分歧讨论解决，仍有分歧咨询第三名研究员。采用Endnote 7.1 文献管理软件先对检索文献去重，再根据预先设定的纳入与排除标准对文献题目和摘要进行初筛，最后对可能纳入的文献阅读全文后决定是否纳入。根据Cochrane 协作网系统评价手册（第5 版）中的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学质量评价，并采用Jadad 量表对利伐沙班对比低分子肝素的中文文献质量进行评分。数据提取包括纳入文献的第一作者、发表年限、手术名称、研究设计、用药方案（试验药物、用法用量、给药时间、预防时机）和观察指标等。数据提取过程中若提取指标单位或数据类型不同，应统一单位或换算数据类型。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件分析数据，直接比较利伐沙班与其他抗栓药物的有效性和安全性。二分类变量采用相对危险度（RR）效应量，以95%可信区间（95% CI）表示；检验统计量Q，以I2评估各研究间的异质性。若I2＜50%，则认为各研究间无统计学异质性，选择固定效应模型；反之则有统计学异质性，选择随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果

通过计算机初步检索出978 篇文献，去重，得到620篇文献，对照纳入／排除标准初步阅读题目和摘要筛选得76 篇文献，进一步阅读全文和去掉利伐沙班对比低分子肝素Jadad 量表评分为低质量的中文文献后，最终纳入22 篇文献［4－25］，共计6 954 例受试者。

2.2 纳入研究基本特征

22 篇研究文献中，14 项［4－5，9，11－12，14，17，19－25］研究对象为TKA 患者，10 篇为［5－8，10，12－13，15，16，18］THA 患者，2 篇［5，12］TKA 和THA 患者均有纳入。利伐沙班与低分子肝素（包括低分子肝素钠、低分子肝素钙、依诺肝素）对照的研究15 项［4－18］，与阿司匹林对照6 项［9，19－23］，与阿哌沙班对照2 项［24－25］，与达比加群对照1 项［12］，有2 项［9，12］研究同时对比了3 种药物。纳入研究基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评估

19 项［4－11，13－23］研究具体描述了随机方法，多为计算机产生随机序列，其余3 项［12，24－25］只提及随机，未描述具体的随机方法；仅4 项［4，12，17，20］描述了分配隐藏方法，所有研究结局数据完整，未选择性报告研究结果。详见图1。

2.4 Meta 分析结果

有效性：利伐沙班对照低分子肝素的15 项研究［4－18］结局指标都有DVT，其中8 项［4，8－9，12－13，15，17－18］还报道了PTE。6 项［9，19－23］利伐沙班与阿司匹林对照的研究均为TKA 患者，ANDERSON［20］纳入了THA 患者，为保持一致性，该研究未纳入THA 患者数据进行比较。6 项［9，19－23］研究结局指标包括了DVT，其中4 项［9，19－21］还包括了PTE。纳入的2 项利伐沙班对比阿哌沙班的 研 究［24－25］有效性结局指标只有DVT。OZLER 等［12］的研究是唯一同时对比了利伐沙班、低分子肝素、达比加

群酯抗栓治疗有效性和安全性的RCT，每组各纳入接受TKA 和THA 患者60 例，治疗后各组均未发生静脉血栓事件，提示利伐沙班与达比加群酯疗效相当。Meta 分析结果显示，利伐沙班在预防DVT 方面和低分子肝素、阿司匹林比较，差异有统计学意义［ RR ＝0.57，95% CI（0.45，0.71），P ＜0.000 01；RR ＝0.47，95% CI（0.34，0.64），P ＜0.000 01］；和阿哌沙班、达比加群酯比较，无统 计 学 差 异［ RR ＝1，95% CI（0.18，5.56），P ＝1.00；RR ＝0.48，95% CI（0.35，0.66），P ＝0.39］；预防PTE与低分子肝素、阿司匹林比较，均无统计学差异［RR ＝0.74，95% CI（0.32，1.75），P ＝0.05；RR ＝0.62，95% CI（0.34，1.15），P ＝0.13］。详见图2 至图4。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果Fig.1 Results of risk assessment for included studies

图2 利伐沙班与低分子肝素预防DVT 的Meta 分析森林图Fig.2 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH in the prevention of DVT

图3 利伐沙班与阿司匹林、阿哌沙班、达比加群酯预防DVT 的Meta 分析森林图Fig.3 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus aspirin／apixaban／dabigatran in the prevention of DVT

图4 利伐沙班与低分子肝素、阿司匹林预防PTE 的Meta 分析森林图Fig.4 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin in the prevention of pulmonary thromboemblism（PTE）

安全性：抗栓药治疗相关大出血主要指致死性出血、非致死性重要器官（颅内、腹膜后、眼内、关节类等）出血、血红蛋白降低≥2 g／dL、输注≥2 U 的全血或浓缩红细胞。7 项［4，7，11－12，16－18］利伐沙班与低分子肝素对照研究、3 项［19－21］与阿司匹林对照研究、1 项［12］与达比加群酯对照研究的结局指标报道了大出血发生例数。Meta 分析结果显示，利伐沙班对比3 种药物，均无统计学差异（P ＝0.25，0.27，0.50）。详见图5。同时，纳入研究显示，利伐沙班同低分子肝素、阿司匹林、达比加群酯均可引起少数胃肠道出血、牙龈出血、切口血肿等临床相关的非大出血。利伐沙班与阿哌沙班对照的2 项研究［24－25］只报道了皮下瘀斑的形成，同时两者间有显著差异［ RR ＝1.81，I2＝44%，95% CI（1.51，2.84），P ＝0.01］。详见图6。

2.5 发表偏倚

由图7 可知，利伐沙班对照低分子肝素的研究可能存在一定发表偏倚，对照阿司匹林的研究基本不存在发表偏倚，对照阿哌沙班仅2 项研究作发表偏倚评估无意义。排除任何一项利伐沙班对照低分子肝素小样本研究后的结果与现有结果一致，即两者预防DVT 有显著差异。

3 讨论

Meta 分析结果显示，利伐沙班预防DVT 效果优于低分子肝素和阿司匹林，不劣于其他新型口服抗凝药如阿哌沙班和达比加群酯，预防PTE 无差异，但大出血及临床相关的非大出血未显示低风险。虽然漏斗图显示，利伐沙班对照低分子肝素的研究可能存在发表偏倚，但敏感性分析后结果无改变。造成漏斗图不对称的原因可能不包括选择偏倚和方法学质量过低，而是真实的异质性，即效应量不同由研究的样本大小造成。

2016 年，美国胸科医师学会发布的ACCP－10［2］着重认可了新型口服抗凝药物在VTE 治疗中的地位，指出该类药物是治疗VTE 安全、有效和便捷的方式。单项临床试验［26－27］和最新发表的系统评价［28］均证实利伐沙班用于预防THA／TKA 术后总VTE 的疗效显著优于低分子肝素，利伐沙班相较其他口服抗栓药的疗效是否更佳尚无统一定论，需开展更多研究来证实。争议一，阿司匹林原本在预防静脉血栓方面的疗效于2012 年才被ACCP 指南［29］首次推荐用于预防人工关节置换术术后VTE，推荐等级1 B 级，目前国内仍较少运用。曾敬等［30］用阿司匹林预防THA 术后静脉血栓栓塞症的研究进展指出，阿司匹林抗凝效果优于华法林和达比加群酯，不低于低分子肝素。最新一项Meta 分析［31］提示，阿司匹林和利伐沙班的疗效无差异，纳入的6 项利伐沙班对比阿司匹林疗效的RCT 分析显示，利伐沙班组有更低的DVT 发生率。值得注意的是，阿司匹林预防全关节置换术后VTE 的最适剂量和使用时长文献报道不一，国际亦无标准，未来关于阿司匹林预防髋、膝关节置换术后VTE 的研究可多集中于个性化抗凝方案的制订。争议二，未检索到Xa 因子抑制剂同类制剂间直接比较的国外研究，该文纳入的2 项利伐沙班与阿哌沙班疗效对照的国内临床研究数据虽有限，但Meta 分析提示，两者疗效无差异，利伐沙班用药后皮下瘀斑发生率高于阿哌沙班，这与一项间接比较两者安全性系统评价［32］的结论一致，即在TKA 中，阿哌沙班可能有更低的出血事件发生率。争议三，直接凝血酶抑制剂达比加群酯是市场上在TKA／THA 术后血栓预防治疗领域可与利伐沙班竞争市场份额的新药物，几乎无关于直接比较两者有效性的研究，有一项关于两者均与低分子肝素间接比较的分析显示，利伐沙班预防DVT 更有效，亦增加出血风险［33］；另一项研究显示，现有临床数据不能为任何一种药物优于另一种药物提供依据［34］。纳入的一项利伐沙班对比达比加群酯疗效的RCT［12］研究，两组在观察期均未发现VTE，利伐沙班组有5 例小出血事件，达比加群酯组有1 例大出血事件、4 例小出血事件，两组疗效和安全性比较无差异。同为新型口服抗凝药的阿哌沙班和达比加群酯虽疗效不差于利伐沙班，但我国这2 种药物用于择期THA／TKA 成年患者不如利伐沙班广泛。

图5 利伐沙班与低分子肝素、阿司匹林、达比加群酯治疗大出血的Meta 分析森林图Fig.5 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban versus LMWH ／aspirin／dabigatran in the prevention of hemorrhoea

图6 利伐沙班与阿哌沙班治疗皮下瘀斑的Meta 分析森林图Fig.6 Meta－analysis Forest plot of rivaroxaban－induced versus apixaban－induced subcutaneous ecchymosis

图7 利伐沙班对照低分子肝素、阿司匹林研究的倒漏斗图Fig.7 Funnel plot of rivaroxaban versus LMWH／aspirin

利伐沙班用于择期THA／TKA 术后以预防VTE 的疗效确切，出血仍为其常见不良反应，包括大出血事件，如致死性出血、重要器官出血等，与永久性停药相关的最常见不良反应为出血事件，上市后出血相关不良反应表现为腹膜后出血、脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿。多个国家警示其出血风险，美国食品药物管理局先后修订药品说明书黑框警示、警告和注意事项。利伐沙班服用时无需进行常规抗凝活性检测，整个抗凝治疗过程中应密切观察，提前停用利伐沙班后血栓事件风险是否升高，以及出血风险是否升高，甚至是可能引起严重或致死性的出血，谨慎评估获益与出血风险后，根据用药目的选择合适剂量和疗程。除充分的临床观察外，对血红蛋白／红细胞体积的实验室检查可有助于发现隐匿性出血。