盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片处方与制备工艺优化*

曾 媛，朱兰琼，2，彭 瑛，熊 菁，4，吴 芬，4，刘 辉△

（1. 中国人民解放军中部战区总医院医疗保障中心，湖北 武汉 430070； 2. 南方医科大学药学院，广东 广州 510515；3. 中国人民解放军陆军第七十四集团军医院，广东 广州 510515； 4. 湖北中医药大学药学院，湖北 武汉 430065）

盐酸地芬尼多为抗晕止吐药，疗效确切，于1967 年 在美国批准上市，主治各种原因引起的眩晕、恶心呕吐，如乘车、乘船、乘机时的晕动症状等，在常规治疗剂量下不良反应少且较轻微，主要症状为视物模糊、口干，一般停药后可消失。目前市售的盐酸地芬尼多片（商品名眩晕停，规格为每片25 mg）用于治疗晕动病时，用法用量为1 日3 次，1 次1 ～2 片，长程旅行或长远航防治晕动病时需要日服多次，易造成血药浓度波动［1－6］。渗透泵片由于质量稳定、可实现药物在体内的平稳释放，被认为是最理想的口服缓控释制剂。单层渗透泵控释片是将药物与促渗剂压制成片芯，在片芯外包一层适当厚度的刚性半透膜，再在膜上采用激光打1 个或多个释药小圆孔。服药后，渗透泵片在胃肠道内遇水分后，水分透过孔隙进入片芯，与药物和渗透压活性物质形成饱和溶液或混悬液，通过溶胀的压力和膜内外渗透压，将药液经释药孔泵出并释放［7］。本研究中利用单层渗透泵控释技术研制了一种新型长效制剂—— 盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片，并采用正交试验法优选制备工艺。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

DP－1.5 型单冲压片机（上海天驹制药机械有限公司）；BY－300A 小型包衣机（上海沪粤明科学仪器有限公司）；RC－806 型溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；SDK－I－02 型激光打孔机（天津市工业自动化仪表研究所）；WGL－125B 型电热鼓风干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；DELTA－320 型pH 计（瑞士梅特勒－托利多公司）；BT25S 型电子天平（德国赛多利斯公司，精度为0.001 g）；Agilent1200 型高效液相色谱仪（Agilent Technologies Inc.）；85－2 型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）。

1.2 试药

盐酸地芬尼多对照品（中国食品药品检定研究院，批号为100841－201303，含量为99.60%）；盐酸地芬尼多原料药（湖南千金湘江药业股份有限公司，批号为20150113）；聚氧乙烯N10（PEO－N10，DOW Inc.，批号为WP359892）；氯 化 钠（NaCl，江 苏 勤 奋 公 司，批 号 为20151019）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP－K30，安徽山河药用辅料有限公司，批号为150206）；微晶纤维素（MCC，山东聊城阿华制药有限公司，批号为2015009）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号为140216）；醋酸纤维素（CA，Eastman Inc.，批号为AC－02379NF）；聚乙二醇1500（PEG1500，南京威尔化工有限公司，批号为20150107）；95%乙醇（吉林新天龙实业股份有限公司，批号为20150228）；丙酮（分析纯，天津市富宇精细化工有限公司）；磷酸、三乙胺（色谱纯，上海Dikma 公司；甲醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1 释放度测定

取样品6 片，按2015 年版《中国药典（四部）》通则0931 第二法［8］，释放介质为900 mL 脱气新鲜纯化水，介质温度为（37±0.5）℃，50 r／min 离心，于2，4，6，8，10，12，14 h 时取溶液4 mL，用0.45 μm 微孔滤膜滤过，取续滤液2 mL 作为供试品溶液。另取盐酸地芬尼多对照品5 mg，精密称定，用上述释放介质制成质量浓度为50 μg／mL 的对照品溶液，同法测定。按外标法计算累积释放度（Q），绘制每组处方的累积释放曲线，并采用美国食品药物管理局（FDA）推荐的f2相似因子法进行释放曲线相似性评价［9－10］。计算公式如下。

式中，Rt与Tt分别为参比制剂和受试制剂第t 时间点的平均累积释放度。当f2≥50 时，可认为2 条释放曲线无显著差异。

2.2 制备工艺

包衣液配制：量取处方量丙酮，倒入锥形瓶中，加入磁力搅拌子，置磁力搅拌器上，开启搅拌器，边搅拌边缓慢加入处方量CA；另量取处方量纯化水置烧杯中，加入处方量PEG1500，搅拌使其溶解；将PEG1500 水溶液缓慢倒入溶有CA 的丙酮溶液中，调整搅拌速率，持续搅拌4 h 至CA 完全溶解并混合均匀，即得。

渗透泵控释片制备工艺：见图1。

图1 盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片制备工艺Fig.1 Preparation process of Difenidol Hydrochloride Single－Layer Osmotic Pump Controlled－Release Tablets

2.3 单因素考察

2.3.1 片芯处方

不同渗透压活性物质：固定片芯和包衣液，其他处方因素、包衣参数不变，分别加入NaCl、蔗糖和甘露醇80 mg，依法测定控释片的累积释放度，并绘制释放曲线。结果3 个处方的f2值分别为57.68（NaCl、蔗糖）、44.01（NaCl、甘露醇）、59.06（蔗糖、甘露醇），表明渗透压活性物质不同对释药行为存在影响。详见图2 A。NaCl 组处方14 h 内累积释放度最高，释药行为更接近零级释放（r ＝0.992 5），故片芯处方选择NaCl。

图2 片芯处方对释放度的影响Fig.2 Effect of core prescription on the surface release

NaCl 用量：固定片芯和包衣液，其他处方因素、包衣参数不变，分别加入渗透压活性物质NaCl 80，100，120 mg，依法测定控释片的累积释放度，并绘制释放曲线。结果药物释放速率随NaCl 用量的增加而加快。详见图2 B。当NaCl 用量为80 mg 时，药物释放速率明显缓于其他两组；NaCl 用量为100 mg 和120 mg 时，两者累积释放度差异较小，且100 mg 的零级释放特征更明显，为了减少片重，将片芯处方选择NaCl 用量为100 mg／片。

MCC 用量：固定片芯和包衣液，其他处方因素、包衣参数不变，分别加入MCC 40，50，60 mg 作为填充剂，依法测定控释片的累积释放度，并绘制释放曲线。结果药物的释放速率随MCC 用量的增加而减慢。详见图2C。基于片重和药物最终的累积释放度，选择MCC 用量为40 mg／片。

PEO－N10用量：固定片芯，其他处方因素、包衣参数不变，分别以0，15，30 mg PEO－N10作为混悬剂，依法测定控释片的累积释放度，并绘制释放曲线。结果3 个处方的f2值分别为61.88（0，15 mg），48.54（0，30 mg），64.76（15，30 mg），表明增加PEO－N10的用量，药物的累积释放度增大。详见图2 D。考虑到PEO－N10遇水黏度增大，可能会影响药物释放，且15 mg 组与30 mg 组最终释放度差异不大，故在后期试验中选择PEO－N10用量为每片15 mg。

PVP－K30用量：固定片芯，其他处方因素、包衣参数不变，分别以5，7.5，10 mg PVP－K30作为黏合剂，依法测定控释片的累积释放度，并绘制释放曲线。结果3 个处方的f2值分别为92.34（5，7.5mg），78.53（5，10mg），85.87（7.5，10 mg），即PVP－K30的用量对控释片的释放无显著影响。详见图2 E。故选择PVP－K30用量为5 mg／片。

2.3.2 包衣膜处方

包衣增重：保持片芯处方、包衣液处方和工艺参数不变，分别对片芯包衣增重3%，5%，7%，考察包衣增重对释放度的影响。结果包衣增重3%时，控释片在5 ～6 h时衣膜破裂，引起药物突释；当包衣增重7%时，药物释放比包衣增重5%缓慢。详见图3 A。故选择包衣增重5%。

PEG1500 配比：保持片芯处方、包衣液处方和包衣工艺参数不变，固定CA 用量，每1 000 mL 溶液中分别加入PEG1500 3，5，7 g，考察其对释放度的影响。结果PEG1500的配比增加时，药物的释放速率变快，累积释放度增大。详见图3 B。故选择PEG1500 与包衣液配比为7 g ∶1 000 mL。

包衣膜释药小孔直径：固定片芯处方、包衣液处方和包衣工艺参数不变，分别考察释药小孔直径为0.5，0.7，0.9 mm 时对释放度的影响。结果当释药小孔直径介于0.5 ～0.7 mm 时，药物的释放行为无显著差异。详见图3 C。故选择释药小孔孔径为0.7 mm。

2.3.3 体外释放条件

试验装置：照2015 年版《中国药典（四部）》制剂通则0931 溶出度与释放度测定法，分别用桨法和转篮法进行释放度测定，考察2 种装置对控释片释放度的影响。结果篮法和桨法条件下，盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片的释药行为无显著差异（f2＝77.05）。详见图4 A。采用篮法时，释药孔中释放出来的物质容易粘附在转篮内侧，可能是片芯处方中PEO－N10遇水后黏度变大所致，故最终选择桨法进行释放度测定。

图3包衣膜处方对释放度的影响Fig.3 Effect of coating prescription on the release rate

转速：保持其余参数不变的情况下，分别采用50，75，100 r／min 的转速，考察转速对释放度的影响。结果不同转速的f2值均大于50，表明转速对本品的释药行为影响不显著。详见图4 B。故最终转速选择为50 r／min。

图4 试验装置对释放度的影响Fig.4 Effect of test device on the release rate

2.4 处方优化［11－13］

考察NaCl 加入量（因素A）、PEO－N10加入量（因素B）、包衣液中PEG1500 加入量（因素C）、包衣液增重（因素D）对药物累积释放度的影响，各选取3 个水平进行L9（34）正交试验设计，以控释片的累积释放度为评价指标，依次测定各处方的累积释放度。采用SPSS 16.0统计学软件，通过极差分析（直观分析）法计算结果，确定最佳组合获得最优处方。因素水平表、L9（34）正交试验结果见表1 和表2。

由表2 可见，对盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片累积释放度影响程度从小到大依次为A ＜B ＜C ＜D，即NaCl 用量＜PEO－N10用量＜PEG1500 用量＜包衣增重，最佳组合优选为A1B3C3D1，即NaCl 90 mg，PEO－N1020 mg，PEG1500 与包衣液配比8 g ∶1 000 mL，包衣增重4.50%。

表1 正交试验因素水平表Tab.1 The factors and levels of the orthogonal test

表2 L9（34）正交试验结果Tab.2 Results of the L9（34）orthogonal test

2.5 验证试验

以正交试验获得的优化处方制得3 批盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片，并进行验证，3 批样品14 h 平均累积释放度为66.93%，重复性良好。结果见图5。

3 讨论

图5 3 批样品释放曲线Fig.5 Release profiles of three batches of samples

单层渗透泵控释片片芯处方一般由药物、渗透压活性物质、混悬剂、填充剂、黏合剂及润滑剂组成。渗透压为该类制剂的释放动力，影响渗透压的主要因素有药物的溶解度、渗透压活性物质的种类及加入量，对于溶解度好且能产生足够渗透压的药物一般不需要再加入渗透压活性物质，而盐酸地芬尼多略溶于水［3］，需要加入适量的渗透压活性物质；混悬剂能使药物呈混悬状态，缓慢、均匀地从释药孔中释放，最终呈现零级释药特征；填充剂及黏合剂对渗透泵类制剂的释放影响报道较少，本研究中需考虑两者对释放度的影响，故单因素考察中考察了片芯处方的渗透压活性物质种类及加入量、混悬剂、填充剂及黏合剂对药物释放的影响。包衣液处方一般由致孔剂、成膜材料、增塑剂组成，本研究中选择了通透性较好的CA 为成膜材料，PEG1500 为致孔剂和增塑剂，致孔剂的加入量和半透衣膜的厚度（即包衣增重）可影响片芯水化速率，最终影响药物的释放行为和累积释放度。释药孔隙的多少与大小也是影响药物释放的关键因素，故单因素考察中考察了包衣液处方中PEG1500加入量、包衣增重及孔径大小对药物释放的影响［14－18］。单因素考察结果与文献报道基本一致，对盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片的释放有显著影响的因素主要有渗透压活性物质的加入量、混悬剂的加入量、包衣增重及包衣液中致孔剂的加入量，药物释放速率随着渗透压活性物质和混悬剂加入量的增加而加快，但两者加入量增加到一定值时，释放速率增加不显著；黏合剂对药物释放影响不显著，释药孔大小在一定范围内（0.5 ～0.9 mm）对药物的释放无影响。

单因素考察结果与正交设计试验结果均显示，对盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片累积释放度影响最大的因素为包衣增重，累积释放度随包衣增重的增加而减慢。这可能是因为当半透性衣膜变厚时，介质透过半透性衣膜渗入片芯的速度变慢，使片芯水化过程减慢，从而导致药物释放速率和累积释放度下降。当包衣增重太少时，半透性衣膜太薄，控释片进入体内后包衣膜承受不了内外压差而最终破裂，造成药物突释，引发用药安全性问题。因此，进行体外释放度考察时，同时进行了半透性衣膜耐受性考察，即将包衣片置释放介质中，转速调至100 r／min，24 h 后观察衣膜是否破裂。结果发现，上述优化处方制得的盐酸地芬尼多单层渗透泵控释片衣膜完好，无破裂、突释现象。

本品片芯处方中PEO 熔点为65 ～70 ℃，包衣材料中PEG1500 熔点为44 ～48 ℃［19］，均不耐热。工艺研究中发现，当颗粒干燥温度、包衣片床温度过高时，PEO 会发黄，并呈熔化状态。为了保证各中间品和成品的稳定性，制备工艺中干燥温度和包衣片床温度应控制在40 ℃以下。由于PEO，NaCl，PVP－K30均有较强的吸湿性，故在整个制备工艺中，环境的相对湿度应不超过45%。