雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效及安全性观察

赵光丽

结直肠癌是目前最常见的消化道恶性肿瘤,其发病率高。2019年中国癌症统计中心资料显示,结直肠癌发病率在我国恶性肿瘤中占第三位,死亡率占第五位,且呈逐年上升趋势。严重威胁人民群众的健康。结直肠癌的早期治疗以手术治疗为主,但多数患者就诊时已属于中晚期,失去了手术时机。以化疗为主的综合治疗为中晚期结直肠癌的基本治疗方式。一线化疗多采用FOLFOX方案化疗。但一线化疗失败后,若二线仍选择含5-FU的化疗方案,治疗效果不理想,且5-FU的黏膜反应、胃肠道反应较重,新的替代5-FU的二线药物应用尤为重要。雷替曲塞为新一代抗肿瘤药物,毒副作用小,与5-FU无交差耐药。为了观察雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效和安全性,本院2016年3月～2018年12月共收治46例晚期结直肠癌患者,进行了本次研究,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月～2018年12月在兰陵县人民医院化疗科住院治疗的一线化疗失败的晚期结直肠癌患者46例,随机分为治疗组(24例)与对照组(22例)。治疗组中男14例,女10例；年龄40～76岁,平均年龄(60.14±8.67)岁；结肠癌15例,直肠癌9例。对照组中男13例,女9例；年龄38～74岁,平均年龄(58.21±7.78)岁；结肠癌14例,直肠癌8例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。所有患者均有明确的病理组织学或细胞学诊断。所有患者均使用过FOLFOX或FOLXEX方案化疗后病情进展,既往未使用过雷替曲塞。

表1 两组一般资料比较(n,)

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P>0.05

1.2 方法 治疗组采用雷替曲塞联合伊立替康化疗。给予患者伊立替康240 mg/m2,第1天静脉滴注90 min；雷替曲塞3 mg/m2,第2天静脉滴注15 min；21 d为1个疗程。对照组采用伊立替康180 mg/m2,第1天静脉滴注90 min；5-FU 400 mg/m2,第1天静脉推注,5-FU 2400 mg/m2持续泵入46～48 h,在应用5-FU之前,予亚叶酸钙400 mg静脉滴注2 h,增加5-FU的药物敏感性,14 d为1个疗程。两组患者均在此基础上加用保肝、护胃、止吐等辅助治疗。观察组治疗6个疗程,对照组治疗9个疗程,两组总治疗观察时间相当。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组临床疗效及不良反应发生情况。每周期化疗均观察不良反应发生情况,按照不良反应常用术语标准3.0版(NCI-CTC 3.0版)进行分级,分为Ⅰ～Ⅳ级。疗效判定标准根据实体瘤疗效评价标准(RECISI)1.0版分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、病情进展(SD),CR：全部病灶消失、未见新病灶、肿瘤标志物恢复正常并维持时间>1个月；PR：基线目标病灶最长径之和减小>30%,并维持时间>1个月,未见新发病灶；SD：基线目标病灶最长径之和减小<30%或增加<20%,并维持时间>1个月,未见新发病灶；PD：基线目标病灶最长径之和增加>20%,见新发病灶。RR=(CR+PR)/总例数×100%,DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组RR高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组DCR比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组不良反应发生情况比较 两组大多数不良反应为Ⅰ～Ⅱ度,无治疗相关死亡病例。治疗组恶心呕吐、黏膜炎发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者骨髓抑制、腹泻、转氨酶升高、疲乏、胆碱能综合征等发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组临床疗效比较 ［n(%),%］

表3 两组不良反应发生情况比较 ［n(%)］

3 讨论

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,但发病较隐匿,早期症状不典型,多数患者发现时已属中晚期,失去了手术时机,患者的治愈率低,死亡率高［1］。以化疗为主的综合治疗,是晚期结直肠癌的主要治疗手段,5-FU是晚期结直肠癌治疗的基本化疗药物,其通过抑制胸苷酸合成酶来阻碍DNA合成,抑制肿瘤生长［2］。以5-FU为基础的联合化疗一线治疗晚期结直肠癌,其RR近50%,病情进展后需二线治疗［3］。目前以5-FU为基础的化疗方案,联合奥沙利铂或伊立替康,互为晚期结直肠癌一、二线治疗方案。但由于一线治疗已使用5-FU,相当一部分患者对其耐药,影响二线治疗效果。相关资料显示以盐酸伊立替康(CPT-11)为主的FOLFIRI二线化疗,其RR仅为4%～10%［4］。

雷替曲塞为喹啉叶酸盐类似物,是近年来研究较多的新型化疗药物,与5-FU相比,其结合位点和作用机制不同,雷替曲塞是直接、特异性的胸苷酸合成酶抑制剂,它经肿瘤细胞摄取后可代谢为多聚谷氨酸,通过抑制胸腺嘧啶合成酶活性从而抑制细胞的DNA合成,最终导致肿瘤细胞凋亡［5］。雷替曲塞在细胞内停留时间较长,其半衰期为198 h［6］。对于使用5-FU发生心脏不良事件或合并心脏基础疾病的患者,雷替曲塞可作为安全替代和选择,且雷替曲塞与5-FU不存在交叉耐药现象［7］。

伊立替康为半合成喜树碱衍生物,是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,能够有效阻止断裂的DNA单链的重新组合,从而达到阻止DNA复制的效果。对迅速生长或缓慢生长的肿瘤细胞具有较大的杀死作用［8］。CPT-11的主要不良反应为中性粒细胞减少和延迟性腹泻,表现为剂量限制性毒性,其严重程度与SN-38的量有关。有研究显示雷替曲塞可能减轻CPT-11的不良反应［9］。

本研究显示治疗组RR高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组恶心呕吐、黏膜炎发生率均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述,雷替曲塞联合伊立替康在二线治疗结直肠癌中,疗效肯定,副作用相对较少,且多为Ⅰ～Ⅱ度,患者均耐受良好。此方案可作为晚期结直肠癌一线FOLFOX方案治疗失败后的二线治疗的选择。由于本试验样本量少,可能存在偏差,期待以后有更大的样本量提供更精确的信息。