奥沙利铂联合贝伐珠单抗治疗结肠癌的疗效及对患者免疫功能的影响研究

宫健 高新英 周新玲 聂晶

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,本病起病隐匿,早期症状不明显,大多数患者确诊时已处于中晚期,临床多采用根治性手术配合化疗进行治疗。但化疗虽可在一定程度上增强对肿瘤细胞的控制力,提升抗肿瘤疗效,但对机体正常生理功能有明显损伤,产生明显毒副反应,破坏免疫功能,直接影响康复质量,对预后产生不利影响［1］。因此,临床需寻求高效低毒的结肠癌治疗方法,在治疗过程中监测免疫功能指标,以指导临床治疗方案,掌握疾病的转归情况。贝伐珠单抗属于靶向治疗药物,通过阻止血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合,抑制肿瘤新生血管生成,达到抗肿瘤生长和增殖的作用［2］。免疫功能主要监测T淋巴细胞亚群水平变化,若出现“漂移现象”即为机体免疫功能出现动态变化的标志。辅助性T细胞(CD4+)和抑制性T细胞(CD8+)是T淋巴细胞的主要亚群,CD4+/CD8+的动态平衡对免疫功能有决定性作用,其比值降低提示机体免疫功能处于抑制状态,机体自身抗病能力下降,肿瘤可能出现进展［3］。本研究进一步分析奥沙利铂联合贝伐珠单抗治疗结肠癌的疗效及对患者免疫功能的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月～2019年12月在本院肿瘤科治疗的98例结肠癌患者,随机分为对照组和观察组,各49例。观察组男26例,女23例；年龄37～78岁,平均年龄(59.7±8.2)岁；TNM分期：Ⅱ期28例、Ⅲ期21例。对照组男27例,女22例；年龄35～79岁,平均年龄(59.4±8.6)岁；TNM分期：Ⅱ期27例、Ⅲ期22例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准：所有患者均在术前行CT、腔内超声、肠镜病理活检等确诊为结肠癌,手术病理检查证实,TNM分期在Ⅱ～Ⅳ期,均行结肠癌根治术,术后辅助化疗,卡氏(KPS)评分≥70分,预计生存期>6个月,心电图、肝肾功能、骨髓功能正常。排除标准：严重肝肾功能障碍、合并自身免疫性疾病、合并严重心脑血管疾病、曾接受过器官移植、合并全身感染、存在化疗禁忌等患者。

1.2 方法 对照组采用XELOX方案治疗,第1天给予奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20093487)130 mg/m2静脉滴注,2 h内滴注完成；卡培他滨(齐鲁制药有限公司,国药准字H20133361)1000 mg/m2,2次/d口服,连续服用2周；治疗3周为1个疗程。观察组在对照组基础上采用贝伐珠单抗(Roche Diagnostics GmbH,注册证号S20170035)治疗,贝伐珠单抗注射液7.5 mg/kg静脉滴注,30～90 min内滴注完成［4］；治疗3周为1个疗程。两组化疗期间常规给予升白、止吐等对症治疗,均治疗4～6个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 ①临床疗效,根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)［5］判定临床疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),RR=(CR+PR)/总例数×100%；DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②T淋巴细胞亚群水平,治疗前后检测外周血T淋巴细胞亚群,CD3+、CD4+、CD8+、Th细胞(CD3+CD4+)、Tc细胞(CD3+CD8+)、NK细胞(CD3+CD56+)、NKT细胞、Treg细胞(CD4+CD25+)等,采用流式细胞术检测。③毒副反应,包括胃肠道不适、白细胞减少、血小板减少、神经毒性、口腔溃疡等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差() 表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组RR为69.39%、DCR为91.84%,均明显高于对照组的42.86%、75.51%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 治疗前,两组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后,观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均明显高于对照组,CD3+CD4+水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组毒副反应发生率比较 观察组毒副反应发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较(,%)

表2 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较(,%)

注：与对照组治疗后比较,aP<0.05

表3 两组毒副反应发生率比较［n,n(%)］

3 讨论

结肠癌早期多无明显症状,若有以下表现应引起患者注意,如：①腹痛：疼痛部位不固定且疼痛不剧烈；②腹胀：多在肿瘤较严重、要发生梗阻时出现；③肿瘤发生在右半结肠,多表现为腹部肿块或贫血。结肠癌是我国高发的消化系统恶性肿瘤,以中老年人的发病率最高,大多数患者临床确诊时已处于中晚期,约50%的Ⅲ期结肠癌患者在根治术后仍会出现转移和复发,临床多采用化疗辅助治疗控制肿瘤生长［6］。XELOX方案是临床常用的标准化疗方案。奥沙利铂可通过提高胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)活性,抑制肿瘤细胞DNA的表达,发挥肿瘤抑制作用,且能解决顺铂类药物交叉耐药的问题［7］。卡培他滨具有选择特异性靶向化疗作用,能够经胸苷磷酸化酶降解,在肿瘤部位提高5-氟尿嘧啶药物浓度,抑制DNA和RNA的合成,达到抗肿瘤作用［8］。但手术创伤加之化疗对正常组织功能的损伤,使得患者常处于免疫抑制状态,不仅影响疗效的发挥,而且损伤了机体正常的免疫抗肿瘤功能,甚至加速了肿瘤细胞的血行播散,对预后极为不利［9］。近年来临床研究也证实,肿瘤的发生、发展与转移和机体免疫功能密切相关［10］。

靶向治疗是近年来新兴的肿瘤治疗方式。由于新生血管在肿瘤的发生、发展和迁移过程中有重要作用,特别是VEGF参与了肿瘤组织微血管的形成,抗VEGF表达成为靶向治疗的主要方向之一［11］。贝伐珠单抗属于靶向VEGF的人源化单克隆抗体,能抑制肿瘤新生血管生成,促进肿瘤细胞的缺血坏死［12］。且贝伐珠单抗的靶向性明显,对机体正常组织功能的影响较小,与化疗联合使用能协同增效,减轻化疗毒副反应,有助于免疫功能的改善和恢复。

T淋巴细胞介导的细胞免疫是宿主细胞抗肿瘤反应的方法,研究T淋巴细胞亚群水平的变化可反映机体免疫功能。当机体免疫功能改善时可诱导静止T细胞的增殖和应答,提高细胞毒性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞的生成和释放,激活初始T淋巴细胞,引发抗肿瘤免疫应答反应［13］。本研究结果显示,治疗后,观察组RR、DCR均高于对照组,CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD56+、NKT、CD4+CD25+水平均高于对照组,CD3+CD4+水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组毒副反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。证明奥沙利铂联合贝伐珠单抗治疗结肠癌能有效减轻机体免疫功能损伤,改善机体免疫抑制状态,促进T淋巴细胞亚群之间的比例恢复平衡,增强抗肿瘤效果,不增加毒副反应,患者大多能够耐受。

综上所述,奥沙利铂联合贝伐珠单抗对结肠癌有较好的疗效,能减轻免疫功能抑制,促进免疫功能的改善,增强抗肿瘤效应,值得在临床推广使用。