痛风急性发作期CA72-4水平升高患者的临床特点

杨亚旭，张芳

（南京中医药大学附属中西医结合医院（江苏省中西医结合医院）风湿免疫科，江苏 南京 210028）

痛风是一种常见的炎性关节疾病，典型表现为间歇性关节炎发作，伴有血清尿酸升高、尿酸盐沉积[1]。高尿酸血症是多种因素共同作用的结果，但主要原因是肾脏尿酸排泄不足，约2/3的尿酸排泄发生在肾脏，其他的排泄发生在肠道、皮肤等[2]。肿瘤标志物是血液或组织中的小循环分子，由肿瘤或宿主免疫细胞对癌症的反应产生[3]。糖类抗原72-4（CA72-4）是1981年从乳腺癌肝转移灶内检测到的高分子类糖蛋白分子。CA72-4 升高多见于消化道恶性肿瘤、乳腺癌等。现有研究表明秋水仙碱的使用可能造成痛风患者CA72-4显著升高[4-5]，且停药后CA72-4水平明显下降。研究者在临床发现痛风急性期患者可单独出现CA72-4水平明显升高（多可达测量值上限），其他肿瘤指标正常，经胸腹部CT平扫+增强、胃肠镜甚至PET-CT检查，胃肠发现明显病灶，并在急性炎症得到控制后明显下降。本研究探究痛风急性发作期CA72-4升高患者的临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年7 月至2018 年12 月本院风湿免疫科门诊收治的急性痛风发作患者63 例作为研究对象，其中男60例，女3例；平均年龄（55.53±14.75）岁；平均病程（7.37±5.10）年；发病受累关节（1.45±0.87）个。以CA72-4高于正常值（正常范围：0～6.90 U/mL）患者作为CA72-4升高组（n=43），CA72-4在正常范围作为对照组（n=20）。

纳入标准：基线时期（痛风急性发作期）均未使用秋水仙碱；符合急性痛风发作的诊断标准；对本研究知情并签署知情同意书；本研究经本院伦理委员会审核批准。排除标准：合并肿瘤者；其他代谢性疾病病史者。

1.2 方法 所有患者在基线时期及治疗后（痛风缓解期）进行常规血细胞分析、C-反应蛋白（CRP）、生化、24 h 血尿酸测定、24 h 尿肌酐测定及CA72-4 水平检测等。根据患者病情需要分别选用糖皮质激素、非甾体抗炎药控制急性期病情，1周后复查相关指标，根据患者病情个体化差异选择是否联合使用秋水仙碱（每次0.5 mg，每晚1 次）预防痛风急性发作（若患者无使用禁忌及不良反应则整个治疗期间均使用秋水仙碱）。若患者使用期间出现不良反应则停用相应药物，予以对症处理，并退出研究。

1.3 观察指标 观察基线时期患者的临床资料；观察CA72-4升高组基线时期及治疗后相关数据。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，符合正态分布计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线时期CA72-4 升高组和对照组临床资料比较 基线时期，CA72-4 升高组CA72-4 水平明显高于对照组（P＜0.05）。CA72-4升高组年龄、病程与对照组比较差异无统计学意义。CA72-4 升高组患者血尿酸水平略高于对照组，但差异无统计学意义。CA72-4 升高组发作关节数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。CA72-4升高组尿酸排泄不良型为76.74%，与对照组（65.00%）比较差异无统计学意义。此外，后期治疗中CA72-4 升高组合并使用秋水仙碱率高于对照组，见表1。

表1 基线时期CA72-4升高组和对照组临床资料比较Table1 Comparison of clinical data between elevated CA72-4 groupand control group at baseline

2.2 CA72-4 升高组基线时期及治疗后CA72-4 水平比较治疗后，CA72-4 升高组患者有1 例患者CA72-4 水平轻度上升，1 例患者CA72-4 水平未变化，其他患者虽该值仍高于正常值，但均明显下降。此外，CA72-4升高组患者UA、CRP均较治疗前明显下降（P＜0.05），见表2。

表2 CA72-4升高组治疗前后CA72-4、UA和CRP水平比较（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

表2 CA72-4升高组治疗前后CA72-4、UA和CRP水平比较（±s）Table 2 Comparison of CA72-4,UA and CRP levels before and after treatment in elevated CA72-4 group(±s)

P值＜0.001 0.010 0.002指标CA72-4（U/mL）UA（μmol/L）CRP（mg/L）基线时期188.56±141.03 488.50±149.73 60.92±58.19治疗后48.39±43.45 423.05±82.62 13.21±7.48

2.3 CA72-4 升高组不同类别治疗前后CA72-4 水平比较CA72-4升高组中年龄＞55岁患者基线时期CA72-4水平明显高于≤55岁患者（P＜0.05），治疗后CA72-4水平均明显降低。单关节及多关节患者基线时期与治疗后CA72-4水平比较差异均无统计学意义。无论患者是否使用秋水仙碱治疗后CA72-4水平均较基线时期明显下降。排泄不良型及混合型患者基线时期CA72-4 水平明显高于尿酸生成过多型；治疗后，各类型CA72-4水平比较差异无统计学意义。治疗前后，CRP 水平正常患者与CRP 水平升高患者CA72-4 水平比较差异无统计学意义，见表3。

表3 CA72-4升高组按不同分类方法分组治疗前后CA72-4水平比较（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

表3 CA72-4升高组按不同分类方法分组治疗前后CA72-4水平比较（±s，U/mL）Table 3 Comparison of CA72-4 levels before and after treatment in the elevated CA72-4 group according to different classification methods(x±s,U/mL)

项目年龄（岁）关节数（个）是否使用秋水仙碱尿酸排泄类型CRP＞55（n=22）≤55（n=21）P值单关节（n=29）多关节（n=14）P值是（n=28）否（n=15）P值排泄不良型（n=32）混合型（n=7）生成过多型（n=4）P值正常（n=9）升高（n=34）P值基线时期239.78±97.68 137.52±123.15 0.012 191.02±123.25 186.12±123.92 0.925 198.82±122.84 178.28±123.45 0.604 253.17±113.58 215.70±112.82 96.81±45.12 0.042 205.46±121.41 171.66±122.92 0.460治疗后34.29±32.35 63.47±58.85 0.195 43.40±35.86 53.38±51.53 0.559 59.62±33.82 37.16±23.74 0.174 79.68±62.75 39.16±21.79 26.33±4.46 0.204 42.87±30.16 53.91±48.94 0.701

3 讨论

CA72-4是一种非特异性肿瘤标志物，是Colcher于1981年报道的一种高分子量肿瘤相关糖蛋白（220～400 kDa）。CA72-4 在卵巢癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌中均存在过表达情况，但在大多数良性肿瘤和正常成人组织中表达较少[6-7]。有研究表明，肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）除癌细胞外，还可能在炎症细胞表面表达[8]。在一些结缔组织疾病中，恶性肿瘤的发病率可能升高。1863年，Virchow 首次提出癌症和炎症之间的联系[9]。炎性细胞和肿瘤细胞可识别多种相同的细胞表面抗原，这些共享抗原包括已经在白细胞表面上检测到的肿瘤相关抗原以及癌细胞[10]。从细胞表面脱落的TAAs 以可溶性形式出现，并易于患者血清中检测出，且类风湿关节炎患者血清中CA125和CA19-9的表达增加；在系统性硬化症患者血清中检测CA19-9、CA125和CA15-3 的高水平表达。此外，血清CA15-3 水平与系统性硬化症肺受累相关。系统性红斑狼疮患者血清中CA125 浓度升高，且CA15-3 水平与CRP 相关[11-13]。CRP 是一种非特异性但敏感的炎症反应标志物，本研究发现痛风患者急性发作期CA72-4 升高，且与年龄、病程、血尿酸水平、CRP 水平无相关性；尿酸排泄不良型患者痛风急性发作期CA72-4 水平较尿酸生成过多型及混合型高，可能与该尿酸排泄类型患者基数较大有关，该结果仍需后续大样本实验支持。

秋水仙碱是研究最早的一种生物碱，属于百合科秋水仙属植物，目前用于多种疾病（如白塞病、家族性地中海热、心包炎、动脉粥样硬化、肿瘤等）的治疗。其具有抑制有丝分裂作用，且已证明对不同癌细胞系的细胞具有毒性作用[14]。秋水仙碱是痛风急性发作期抗炎和预防痛风急性发作的有效药物。秋水仙碱主要通过抑制炎症小体活化和下游炎症细胞因子的产生从而产生抗炎作用[15]。常见的秋水仙碱引起的不良反应主要包括胃肠道症状、肝毒性、心脏毒性、骨髓抑制、低钙血症和脱发等。有研究发现，服用秋水仙碱的痛风患者CA72-4水平明显升高，甚至高于正常值的10倍以上，停药后相关水平会随之下降。而使用非甾体抗炎药、激素、非布司他、别嘌呤醇、苯溴马隆并不会导致CA72-4升高[16]。对目前秋水仙碱与CA72-4 升高间相关性的文献[4、17-18]进行分析后发现，检测CA72-4时均为痛风急性发作时，多在秋水仙碱停用2 周后复查CA72-4 明显下降。但本研究基线时期所有患者均未使用秋水仙碱，仍有部分患者CA72-4 水平明显升高，且将患者按治疗时是否使用秋水仙碱进行分组，除两位患者CA72-4 水平未见下降外，其他基线时期CA72-4 升高的患者无论是否合并使用秋水仙碱CA72-4水平经急性期抗炎治疗后均明显下降。即痛风患者CA72-4水平升高可能与使用秋水仙碱无关。

基线时期CA72-4水平与CRP水平无明显相关性，但治疗后患者CA72-4 水平的变化值与CRP 水平的变化值存在相关性，因此，痛风患者急性发作期CA72-4水平升高可能与患者急性炎症状态相关。因临床完善胃肠镜、胸腹部CT平扫+增强、PET-CT花费较高，患者一般情况对肿标异常升高接受度较差，故临床医生在观察到痛风急性期患者CA72-4 水平升高，评估患者一般情况，与患者充分沟通后可待急性期炎症状态控制后复查，若复查结果未见降低或进一步升高，再予安排相关检查排查肿瘤。但本研究样本量较少，秋水仙碱主要为预防痛风急性发作使用，未作为急性期治疗药物，研究结果与目前的文献结果存在差异，此类情况的出现是否与痛风急性发作期产生与CA72-4抗原结合位点结构相似的化学成分有关，而非秋水仙碱的代谢产物或秋水仙碱引起CA72-4的过度表达仍需进一步的基础实验研究支持。