秋水仙碱在心血管疾病中应用的研究进展

董文敬 孙经武 张宁 刘振 石新烨 刘婧玚

滨州医学院附属医院心内科，滨州 256603

尽管秋水仙碱一直是研究、争论和争议的焦点，但美国食品和药物管理局在2009年才批准。在过去的10年中，秋水仙碱药理学、药物安全性和作用机制方面的知识进步导致了秋水仙碱剂量变化以及这种非常古老药物的潜在新用途。近年来，临床试验已证明其在一系列心血管疾病中的潜力。尽管临床采用抗血小板聚集、降低血清胆固醇水平及控制危险因素等策略治疗冠心病患者［1］，但其重大心血管事件年发生风险仍高达3%［2-3］。秋水仙碱是一种经典的微管分解药物，其可以通过与微管蛋白结合而影响细胞的有丝分裂、阻断微管聚合、抑制微管蛋白引起的白细胞趋化，减少白细胞介素（IL）-1β、IL-18生成，进而减轻动脉粥样硬化斑块的炎性反应。在体外，秋水仙碱已被证明具有抗血小板活性，而在体内，已证明急性冠状动脉综合征（ACS）后支架内狭窄率和冠状动脉斑块稳定性降低。本文主要对秋水仙碱作为附加疗法在心包炎、冠心病、ACS、支架内再狭窄、心房颤动、心力衰竭等心血管疾病中的应用作一综述。

秋水仙碱在心包炎中的应用

随着对炎症在心血管疾病中作用的认识不断加深，人们认识到秋水仙碱在这些情况下可能具有抗炎作用。2004年，欧洲心脏病学会根据小型非随机试验和专家共识，推荐秋水仙碱治疗心包炎。目前欧洲心包炎治疗指南推荐秋水仙碱，2 mg∕d，持续1～2 d，然后维持剂量为1 mg∕d。秋水仙碱可降低72 h症状持续率，有效降低心包炎复发率和心包炎住院率。秋水仙碱治疗复发性心包炎是第1个评估秋水仙碱治疗复发性心包炎疗效的随机试验。84例首次发作复发性心包炎的连续患者被随机分为1个月服用阿司匹林或泼尼松加或不加秋水仙碱6个月。与未接受治疗的患者相比，接受秋水仙碱治疗的患者在心包炎发作72 h后症状显著减轻。18个月后，秋水仙碱组复发性心包炎的发生率降低了51%，而非秋水仙碱组则降低24%。随后的秋水仙碱治疗复发性心包炎试验（CORP）在120例患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验中发现类似的风险降低［4］。最近，CORP-2在一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验中评估了240例有2次或2次以上复发的患者。秋水仙碱在减少心包炎多次复发方面与第1次复发同样有效［5］。秋水仙碱治疗急性心包炎初期发作也观察到类似的益处［6-7］。秋水仙碱治疗急性心包炎试验将120例患者随机分为秋水仙碱加阿司匹林组和阿司匹林组。72 h后症状持续时间减少，阿司匹林加秋水仙碱组18个月后复发率为11%，而单纯阿司匹林组为32%。Imazio等［8］在一项多中心、双盲、安慰剂对照试验中报告了类似的发现。综上所述，秋水仙碱在治疗急性心包炎和降低心包炎复发率有显著效果。

秋水仙碱在冠心病中的应用

秋水仙碱最近被研究作为一种预防和∕或治疗稳定型冠状动脉疾病和ACS的可能疗法。秋水仙碱对巨噬细胞、黏附分子和中性粒细胞的作用，以及其减少细胞因子和基质金属蛋白酶产生的能力，都可能在减少心血管不良后果中发挥作用［9］。正常血管内皮具有抗血小板、抗凝剂、血管扩张剂和促纤溶作用［10-11］。静息内皮细胞也具有抗炎作用，因为它可以防止白细胞粘附。包括全身动脉高血压、高脂血症和糖尿病在内的冠状动脉危险因素可促进内皮功能障碍并触发内皮细胞活化，激活促炎症过程，从而导致动脉粥样硬化的早期步骤和进展。游离胆固醇在血管壁内的累积易导致游离胆固醇持续自发地自组装成其晶体形式，这可通过激活固有免疫反应诱导炎症损伤。认识到胆固醇晶体在动脉粥样硬化转化为动脉粥样硬化斑块中的作用，以及这可能导致急性斑块破裂的原因，增加了秋水仙碱潜在价值的合理性。抗炎药物治疗动脉粥样硬化性疾病试验（CANTOS）进一步强化了这一认识，该试验证实IL-1β在动脉粥样硬化过程中起着核心作用［12-13］。与CANTOS中用于特异性抑制IL-1β的卡那单抗不同，秋水仙碱具有比抑制IL-1β更广泛的抗炎作用［14］。如上所述，秋水仙碱可能积聚在巨噬细胞内，抑制炎症小体的组装和IL-1β的表达。它还可能抑制其他几种促炎细胞因子的产生，包括IL-18。随着秋水仙碱在内皮细胞中的积累，它会降低促进循环白细胞进入选择素的表达，而中性粒细胞中秋水仙碱的积累会影响其边缘化、聚集和表达细胞因子以及与血小板相互作用的能力，从而导致血小板聚集减少。此外，低剂量秋水仙碱试验研究了532例稳定型冠心病患者服用小剂量秋水仙碱作为他汀类药物和抗血小板药物附加疗法的效果，随访时间中位数为3年。与安慰剂组相比，秋水仙碱组的主要转归（ACS、心脏骤停和缺血性卒中）显著降低。小剂量秋水仙碱在冠心病患者中的应用试验结果证实了秋水仙碱在预防未来缺血性事件方面的潜在益处。在一项对60例患者进行的开放标签试验中，Nidorf和Thompson［15］证明，在已经服用阿司匹林和他汀类药物的稳定型冠心病患者中，使用0.5 mg秋水仙碱每日2次，急性期反应物和心血管风险标志物C-反应蛋白（CRP）降低60%。然而，在一项针对80例ACS或中风患者的单独随机研究中，Nidorf和Thompson［15］发现秋水仙碱的使用（1 mg∕d）与CRP降低之间没有显著相关性。表明在急性情况下研究的剂量不足，或者秋水仙碱作为预防药物而不是治疗药物可能更有效［16］。

秋水仙碱在ACS的应用

秋水仙碱用于ACS的二级预防旨在评估秋水仙碱对炎症和心肌损伤生物标志物。鉴于痛风患者患心血管疾病的风险很高，而且他们经常长期服用秋水仙碱，Crittenden等［17］系统评估了弗吉尼亚州一家医院1 288例痛风患者的心肌梗死患病率。这项横断面研究发现，使用秋水仙碱的痛风患者心肌梗死患病率（1.2%）低于未使用秋水仙碱的痛风患者（2.6%）。服用秋水仙碱的患者也表现出降低病死率和降低CRP水平的趋势。ACS中秋水仙碱的初步数据也可用，使用秋水仙碱治疗12 h内出现的ST段抬高型心肌梗死（STEMI），并接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI），其梗死面积较小，中性粒细胞水平较低，超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平较低［18］。此外，服用秋水仙碱1.5 mg后，ACS患者（经PCI治疗）的冠状窦、右心房和主动脉根部的细胞因子水平降低［19］。在另一项评估400例接受PCI的患者研究中，PCI前服用1.8 mg秋水仙碱可提高hs-CRP和IL-6水平，但并未降低PCI诱导心肌损伤的风险［20］。最近，Nidorf和Thompson［15］进行了一项随机、观察者盲法终点研究，以评估每天0.5 mg秋水仙碱对532例已接受阿司匹林和∕或氯吡格雷和他汀类药物治疗稳定型冠心病患者继发心血管事件的影响。23例患者平均随访3年。主要结果，ACS、院外心脏骤停和非心源性缺血性卒中的复合发病率发生在5.3%的秋水仙碱患者和16%的安慰剂患者中［21］。接受秋水仙碱治疗的患者在冠状动脉CT血管造影上hs-CRP和低衰减斑块体积均降低。唯一能够充分评估ACS后秋水仙碱临床疗效的试验是秋水仙碱心血管结局试验（COLCOT）。在这项试验中，近期（＜1个月）心肌梗死随机分为秋水仙碱0.5 mg∕d或安慰剂，随访4个月［22］。接受秋水仙碱治疗的患者心血管死亡、心脏骤停、心肌梗死、中风或心绞痛紧急住院的复合发病率较低（心率0.77，95%CI：0.61～0.96）。这一结果主要是由中风发病率的降低和心绞痛的紧急血运重建所驱动的。COLCOT的一项子研究表明，秋水仙碱在3 h内开始使用时，治疗效果更显著（心率0.52，95%CI：0.32～0.84）。由此可见，秋水仙碱用于ACS的二级预防有显著效果。

秋水仙碱在支架内再狭窄的应用

支架内再狭窄是冠状动脉介入手术治疗常见的并发症；秋水仙碱有望预防糖尿病患者支架内再狭窄。在一项对接受体外循环冠状动脉旁路移植术的患者的试验中，秋水仙碱减少了围术期心肌损伤，随着越来越多的证据表明炎症在再狭窄过程中起作用，一项研究将196例接受PCI并放置裸金属支架的糖尿病和冠状动脉疾病患者随机分为两组，分别接受秋水仙碱0.5 mg或安慰剂，2次∕d，为期6个月。随后的血管造影显示秋水仙碱组支架内再狭窄的发生率为16%，安慰剂组为33%［23］。综上所述，秋水仙碱的抗炎特性有助于治疗或预防支架内再狭窄。

秋水仙碱在心房颤动的应用

心房颤动是心脏手术后常见的并发症，也是术后住院时间延长和复发的常见原因，据推测是由手术相关炎症引起的。一项荟萃分析评估了5项共1 412例患者的随机对照试验，发现与安慰剂相比，预防性秋水仙碱降低了术后房颤的发生率30%，并缩短了住院时间［26］。秋水仙碱对心包切开术后综合征也有益处，秋水仙碱预防心包切开术后综合征试验（COPPS）中，与安慰剂相比，秋水仙碱降低了心包切开术后综合征的发生率［25-26］；COPPS试验的子研究表明，术后服用秋水仙碱可降低45%的术后房颤发生率。然而，第2个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中最近发现接受秋水仙碱的患者术后心房颤动没有减少［27］。这表明需要进行额外研究来评估术前秋水仙碱预防术后房颤效果。秋水仙碱也可以降低消融治疗后房颤复发风险［28］。肺静脉隔离术后早期房颤复发与消融引起的局部炎症有关。Deftereos等［29］在2012年进行的第1次试验中对秋水仙碱预防消融后房颤复发的作用进行了评估，接受秋水仙碱0.5 mg，2次∕d，从消融当天开始，持续3 d，术后房颤发生率降低，在第2次试验中，秋水仙碱降低了术后房颤的发生率。由此可见秋水仙碱在术后房颤的预防上还需要更深的研究挖掘。

秋水仙碱在心力衰竭的应用

心肌梗死后不良心室重构相关的促纤维化过程中炎症途径的参与导致了心力衰竭，这些试验旨在评估秋水仙碱抑制炎症的作用是否可以降低进行性心力衰竭的风险。迄今为止，证据仅限于评估6个月秋水仙碱（0.5～1.0 mg）疗效和安全性的单一随机对照试验。纽约心脏协会（NYHA）对267例左心室射血分数降低（＜40%）的稳定型心力衰竭患者进行分级。50个月后，证明秋水仙碱的使用是安全的，并降低了hs-CRP，但并没有改善左心室尺寸或NYHA分级。尽管有这些负面结果，2项正在进行的临床试验正在探索秋水仙碱对心肌梗死后心室重构的影响。STEMI急性期短期服用秋水仙碱对心室重构的影响将在秋水仙碱未能减少STEMI患者心肌梗死面积试验（NCT03156816）中具体评估。未来秋水仙碱可能成为心力衰竭二级预防的基础药物，为全球心脏病患者带来新的希望。

小 结

本文对秋水仙碱在心血管疾病中的研究进展进行了阐述，秋水仙碱的抗炎、抗血小板特性可能有助于治疗或预防心血管疾病，包括心包炎、冠心病、ACS、支架内再狭窄、心房颤动、心力衰竭。秋水仙碱是人类已知的最古老的治疗物质之一，其作用范围直到最近才成为积极研究的主题。但临床对其认识仍相对有限，期待未来更多的研究进一步证实秋水仙碱在相关心血管病变中的作用。