肾移植受者发生移植后糖尿病的危险因素分析及预测模型的构建

陈荣鑫 赖兴强 张磊 方佳丽 徐海林 刘路浩 张鹏 吴佳林 曹米布 马俊杰 陈正

移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）是肾移植受者术后发生的一种以持续血糖升高为主的严重代谢性疾病，不但增加了血管及微血管病变所致的心脑血管疾病的发生风险，而且会导致感染率增加，对移植物和受者的存活都存在不良影响[1-4]。综合文献荟萃分析，PTDM的年发生率为4%～25%，最常发生在移植术后的最初几个月，通常在第1年内[2,5-6]。据报道，肾移植受者发生PTDM的独立危险因素包括年龄、肥胖、种族、糖尿病家族史、高脂饮食、供者类型、急性排斥反应、巨细胞病毒和丙型肝炎病毒感染、糖皮质激素的使用以及免疫抑制剂类型等[2,7-10]。为防止PTDM并发症所带来的不良影响，对其进行早期识别有着重要的临床意义。经笔者查阅文献资料，目前尚未建立PTDM早期预测模型及其相关的智能软件。笔者研究团队开展了此项目开发探索研究，旨在为PTDM预测提供可行的理论依据和临床实践参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析于2015年1月至2019年8月在广州医科大学附属第二医院器官移植科行同种异体肾移植的915例受者的临床资料。纳入标准：（1）首次行同种异体肾移植术；（2）符合本研究PTDM的诊断标准；（3）随访时间≥1年。排除标准：（1）年龄＜18岁；（2）同种异体肾移植术次数≥2次；（3）同种异体胰肾联合移植术；（4）术前检查不在我院执行、术前检查资料缺乏或不完整；（5）术前已确诊为糖尿病；（6）术前已在服用免疫抑制剂及糖皮质激素＞3个月；（7）随访时间＜1年；（8）同种异体肾移植术后1年内移植肾失功；（9）同种异体肾移植术后1年内死亡。

参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[11]，根据有否发生PTDM，将受者分为PTDM组（78例）和非PTDM组（837例），PTDM组中，男54例，女24例，年龄46（37，54）岁，原发病包括慢性肾小球肾炎66例，IgA肾病3例，多囊肾5例，其他4例；非PTDM组中，男541例，女296例，年龄40（32，49）岁，原发病包括慢性肾小球肾炎632例，IgA肾病100例，多囊肾41例，其他64例。两组受者性别、原发病等差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。PTDM组受者高龄、有糖尿病家族史者比例均高于非PTDM组（均为P＜0.05）。

1.2 免疫抑制方案

采用多克隆抗体或单克隆抗体诱导治疗。术前常规应用甲泼尼龙（250～500 mg）静脉滴注。术后第1、2、3日继续使用甲泼尼龙，分别用500、250、250 mg静脉滴注。基础免疫抑制方案为口服环孢素[3～5 mg/（kg·d）]或他克莫司 [0.05～0.10 mg/（kg·d）]+吗替麦考酚酯（1.0～1.5 g/d）或麦考酚钠（720～1 080 mg/d）或咪唑立宾 [3～4 mg/（kg·d）]，并根据环孢素或他克莫司血药浓度调整用量；甲泼尼龙在术后第4日开始改为口服30 mg/d，每7 d减量5 mg，减至10 mg或5 mg维持服用。

1.3 诊断标准

受者术前无糖尿病或术前口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血 糖 7.8～11.1 mmol/L，存在糖耐量减低但未达到诊断糖尿病标准者，移植术后持续出现高血糖状态，并符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》对糖尿病的诊断标准[11]：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）存在糖尿病症状，且随机血糖≥11.1 mmol/L；（3）OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。满足上述3项中的任何1项可即诊断为糖尿病。

1.4 研究内容

收集受者的主要指标，对肾移植受者发生PTDM的危险因素进行单因素和多因素分析；建立PTDM预测模型并评价其预测价值。

主要指标包括：（1）基本资料，年龄、性别、糖尿病家族史、体质量指数（body mass index，BMI）、有否透析、原发病、供肾类型、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）（他克莫司、环孢素）类型、抗增殖类药物（吗替麦考酚酯、麦考酚酸、咪唑立宾）类型等指标；（2）生化指标，术前空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、空腹 C 肽、餐后1 h和2 h C肽、糖化血红蛋白、白蛋白、甘油三酯、总胆固醇。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0及Medcalc 19.3软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。分析肾移植术后发生PTDM的危险因素，将单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素二元logistic回归分析。采用Forward LR法得出可用于模型拟合的变量并构建logistic回归模型，对模型系数进行Omnibus检验，并用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价其预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肾移植受者发生PTDM危险因素的单因素分析

单因素logistic回归分析结果显示，年龄[比值比（odds ratio，OR）1.041，95%可信区间（confidence interval，CI）1.020～1.061]、糖尿病家族史（OR9.169，95%CI5.540～15.174）、BMI（OR1.153，95%CI1.083～1.229）、CNI类型（OR2.455，95%CI1.242～4.852）、术前餐后2 h血糖（OR1.186，95%CI1.090～1.290）、术前糖化血红蛋白（OR2.198，95%CI1.596～3.027）是肾移植受者发生PTDM的危险因素（均为P＜0.05，表 1）。

表1 肾移植受者发生PTDM危险因素的单因素分析Table Univariate analysis of risk factors of the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

2.2 肾移植受者发生PTDM危险因素的多因素分析

将上述单因素logistic回归分析中P＜0.05的变量，即年龄、糖尿病家族史、BMI、CNI类型、术前餐后2 h血糖、术前糖化血红蛋白6项指标纳入多因素二元logistic回归模型中进行分析，结果表明糖尿病家族史（OR9.016，95%CI5.317～15.288）、BMI（OR1.115，95%CI1.038～1.198）、术前餐后2 h血糖（OR1.163，95%CI1.051～1.285）、术前糖化血红蛋白（OR1.661，95%CI1.157～2.385）是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素（均为P＜0.05，表2）。

表 2 肾移植受者发生PTDM的危险因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors of the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

基于以上的结论，选择糖尿病家族史、BMI、术前餐后2 h血糖、术前糖化血红蛋白这4个危险因素对肾移植受者发生PTDM进行预测，logistic回归分析显示预测的准确率为91.5%，提示将上述4个危险因素纳入预测模型准确率较好。

2.3 肾移植受者发生PTDM预测模型的建立及其预测价值

根据二元logistic回归分析结果，将糖尿病家族史、BMI、术前餐后2 h血糖、术前糖化血红蛋白纳入预测模型，logit（P）=2.199×糖尿病家族史（有=1，无=0）+0.109×BMI+0.151×餐后2 h血糖（mmol/L）+0.508×糖化血红蛋白（%）-9.123。模型系数的全局性Omnibus检验（χ2=104.082，P＜0.001）提示该模型预测诊断准确性较佳。

ROC曲线结果显示，联合4种预测因子预测肾移植受者发生PTDM的曲线下面积（area under the curve，AUC）可达最高，为 0.830（95%CI0.786～0.873），界值为0.0608，灵敏度为0.821、特异度为0.700、约登指数为0.521（P＜0.05），表明联合应用4种预测因子对于PTDM的预测价值较高（图1）。

图1 联合预测因子对于肾移植受者发生PTDM的预测价值Figure 1 The predictive value of combined predictors for the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

3 讨 论

PTDM近年来已被认为是影响受者长期生存的第二大因素，仅次于排斥反应[12-14]。因此提前预测PTDM，并及早采取有效干预措施有着非常重要的意义。本研究结果显示，糖尿病家族史是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素，与Shi等[15]和Xu等[16]的研究结果一致。故肾移植术前应详细询问受者的病史及家族史，对于有糖尿病家族史的受者，术前应宣教糖尿病相关知识，使其及早认识PTDM并做好相关应对措施。

肥胖可能使机体产生慢性炎症，刺激胰岛β细胞，诱导其产生胰岛素抵抗，葡萄糖清除减慢，导致血糖升高，从而发生PTDM[17-19]。多项研究发现，BMI较高与肾移植受者PTDM发生相关[11,20-23]。本研究亦发现，BMI是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素。故临床上应指导肾移植受者术前及术后采用正确的生活方式，合理饮食（优质蛋白、低碳水合物）、按时作息、规律适当运动。

我中心前期研究发现OGTT中的餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L时可有效预测PTDM的发生[21]。本研究结果显示，术前餐后2 h血糖是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）的研究表明，大部分患者在发生糖尿病之前会经过糖耐量异常的阶段，存在糖耐量异常的患者可被视为潜在的糖尿病患者[24-26]。因此，术前、术后定期行OGTT检测空腹、餐后1 h及餐后2 h血糖对识别肾移植受者是否可能发生PTDM具有重要的临床指导意义。

本研究发现，糖化血红蛋白亦是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素。前期一项研究表明，随着糖化血红蛋白水平升高，肾移植受者术后PTDM的发生率也升高。糖化血红蛋白与糖尿病患者发生微血管病变（如肾脏、眼部血管病变等）及大血管病变（如心脑血管、肢体血管病变等）密切相关，已作为判断糖尿病的重要指标之一[27-31]。因此，术前监测糖化血红蛋白水平具有重要临床意义。

正常成人发生2型糖尿病的危险因素包括吸烟、饮酒、种族、性别、年龄、糖尿病家族史、高血压史、膳食习惯、运动量、腰臀比、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、C-反应蛋白等[32-38]。上述危险因素构成了不同的2型糖尿病风险评估模型和评分工具，如《2017年糖尿病防治指南》风险评分表、我国台湾地区人群糖尿病评分工具、北京人群糖尿病评分工具、上海/北京人群糖尿病评分工具、韩国人群糖尿病评分工具、日本人群糖尿病评分工具、弗拉明汉糖尿病评分工具等[11,33]。上述评分工具中发生糖尿病的危险因素不尽相同，但对比发现共同的危险因素包括糖尿病家族史、BMI、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白，与本研究中肾移植受者发生PTDM的危险因素相同，说明不同个体及不同疾病状态下发生2型糖尿病与这4个危险因素均密切相关。

目前，国内外相关研究主要聚焦于肾移植受者发生PTDM的危险因素[39-42]。而本研究在此基础上，通过回归分析筛选出危险因素，并建立PTDM的预测模型，以通过分析早期的疾病危险因素预测PTDM的发生。本研究的样本量较大，采用的预测因子也与既往研究的相关危险因素相似，具有一定的临床价值。根据医学统计分析，ROC曲线结果判读为AUC≤0.500为完全无诊断价值；AUC 0.500～0.700为诊断准确性较低；AUC 0.700～0.900为诊断准确性中等； AUC 0.900～1.000为诊断准确性较高[43]。本研究中PTDM预测模型AUC为0.830，诊断准确性尚可，模型系数的全局性Omnibus检验亦提示模型有一定的预测诊断准确性。但此预测模型为我中心回顾性分析所得，虽然内部验证表现良好，但没有进行外部验证，故接下来有待多中心共同合作开发，完善PTDM预测模型的临床可行性验证。

综上所述，糖尿病家族史、BMI、术前餐后2 h血糖、术前糖化血红蛋白是肾移植受者发生PTDM的独立危险因素。联合4种预测因子建立的PTDM预测模型具有较好的预测价值，有望应用于临床工作中，对提前识别和预防PTDM、提高肾移植受者的生存率及生活质量有重要临床价值。