不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移的疗效比较

王媒西 赵圆圆 杨博 魏来 陈栋 蒋继贫 陈知水

原发性肝癌（肝癌）是中国最常诊断的恶性肿瘤之一，在60岁以下男性患者中排第1位，也是与肿瘤相关死亡的主要原因[1-2]。肝癌的治疗方法有多种，经证实具有生存获益的主要有手术切除、肝移植、化学药物治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、射频消融、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和靶向药物治疗等[3-5]。其中肝移植具有完整切除肿瘤及肝内微转移灶、避免剩余肝脏组织再发肿瘤的独特优势，同时可治愈肝硬化、门静脉高压等，降低复发和死亡风险[6-8]。然而，根据中国肝移植注册中心数据，近5年我国肝癌肝移植术后复发率高达25%～44%，即使按照严格的米兰标准，复发率也高达26%，我国肝癌肝移植受者5年生存率仅为46.8%，5年累积复发率为36.7%[9-12]。如何改善肝癌肝移植术后复发转移受者的生存仍是一大难点，目前仍无有效改善生存的方法，尤其是多部位的复发转移。本研究单中心回顾性分析比较不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移的疗效，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月1日至2018年12月31日145例肝癌肝移植受者的临床资料。其中男137例，女8例，年龄（48±10）岁，原发病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）后肝癌135例，酒精性肝病后肝癌3例，其他原因肝癌7例。纳入标准：（1）行肝移植手术治疗；（2）经病理学检查确诊为原发性肝癌；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）围手术期因非肿瘤原因死亡；（2）术后病理学检查确诊为非原发性肝癌；（3）临床资料缺乏的失访；（4）年龄＜18岁。手术方式均采用经典或背驮式原位肝移植术。本次研究方案已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 免疫诱导与免疫抑制方案

免疫诱导方案为术中给予甲泼尼龙（500 mg）+巴利昔单抗（20 mg），术后4 d给予第2剂巴利昔单抗（20 mg）。术后早期给予他克莫司+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+糖皮质激素的免疫抑制方案，糖皮质激素逐渐减量至撤除。维持免疫抑制方案为他克莫司+MMF或西罗莫司+低剂量他克莫司。

1.3 随访内容

肝移植术后1年内每个月监测1次甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），每3个月进行1次超声和（或）CT检查。肝移植术后1年后每3个月监测1次AFP，每6个月进行1次超声和（或）CT检查。经影像学检查证实有肝内和（或）肝外肿瘤视为肝癌移植术后复发转移。采用电话或门诊随访方式进行随访，随访时间截止至2019年12月31日。

1.4 复发转移后的抗肿瘤治疗方法

复发转移后抗肿瘤治疗方法包括：（1）局部治疗，对于术后可手术切除的复发转移灶，首选手术切除，对于不可手术切除的复发转移灶，选择射频消融；（2）靶向药物治疗，采用索拉非尼；（3）放疗和化疗，适用于无法手术切除或射频消融的复发转移灶，化疗方案为奥沙利铂+卡培他滨，3周为1个疗程，共6个疗程。

1.5 研究内容

分析肝癌肝移植受者术后总体生存情况及复发转移情况；比较不同抗肿瘤治疗方法对复发转移受者的疗效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料以率表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法分析受者带瘤生存期，组间比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝癌肝移植受者总体生存情况

随访截止至2019年12月31日，145例肝癌肝移植受者中，44例（30.3%）受者死亡，其中1例术后4个月因感染死亡，1例术后6个月因移植物抗宿主疾病死亡，1例术后4个月因急性排斥反应死亡，其余41例因复发转移死亡。肝癌肝移植受者总体生存期为23（14，35）个月，术后1、2、3年总体生存率分别为87.6%、71.7%、60.0%。

2.2 肝癌肝移植受者术后复发转移情况

145例肝癌肝移植受者中，65例（44.8%）发生复发转移，中位复发转移时间为6个月，其中52例（80%）受者在肝移植术后1年内发生复发转移。中位带瘤生存期为10个月，中位总体生存期为18个月。复发转移后1、2、3年受者生存率分别为45.5%、28.4%、6.4%。其中移植肝复发11例（17%），肺转移15例（23%），骨转移3例（5%），多处复发转移36例（55%）。

2.3 不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移受者的疗效

65例术后复发转移的受者中，1例行再次肝移植后肠穿孔死亡，其余64例受者分别接受靶向药物治疗，局部治疗，放、化疗或未接受抗肿瘤治疗，其各项临床特征比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05，表1）。20例（31%）受者未接受抗肿瘤治疗，中位带瘤生存期为3个月；44例（68%）受者接受抗肿瘤治疗，中位带瘤生存期为20个月，接受抗肿瘤治疗受者的带瘤生存期较未接受抗肿瘤治疗受者延长（P＜0.001，图 1A）。

表1 接受不同抗肿瘤治疗方法的受者的临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics of recipients with different anti-tumor therapies

接受抗肿瘤治疗的受者中，9例（14%）受者接受局部治疗，中位带瘤生存期为8个月；11例（17%）受者接受放、化疗，中位带瘤生存期为11个月；24例（37%）受者接受靶向药物治疗，中位带瘤生存期为22个月。接受靶向药物治疗受者的带瘤生存期较接受其他抗肿瘤治疗受者延长（P=0.03）；接受局部治疗和放、化疗受者的带瘤生存期较未接受抗肿瘤治疗受者延长（P=0.004，图1B）。

图1 肝癌肝移植术后复发转移受者的生存分析Figure 1 Survival analysis of recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer

65例肿瘤复发转移受者中，36例（55%）接受西罗莫司治疗受者的中位带瘤生存期与29例未接受西罗莫司治疗的受者比较，差异无统计学意义（14个月比8个月，Z=-0.416，P=0.677）。在未接受抗肿瘤治疗的20例受者中，5例接受西罗莫司治疗受者的中位带瘤生存期与15例未接受西罗莫司治疗的受者比较，差异无统计学意义（3个月比2个月，Z=-0.088，P=0.933）。

3 讨 论

肝癌起病隐匿，早期诊断困难，往往发现时已是中晚期，很大一部分超过米兰标准[13-15]。中国肝癌发病特点包括肝功能尚可、发病年龄早、肿瘤直径大，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期晚期、门静脉侵袭、血栓形成及肝外扩散率高，25%～70%的肝癌患者诊断时已为晚期，中位生存期较西方国家短，预后不佳[13,16]。本中心近4年共收治145例肝癌肝移植受者，术后复发率较高（44.8%）。肝癌肝移植术后一旦复发，通常预后不良，有研究显示复发受者的中位生存期仅为11～13个月[17-18]。本研究中，复发转移受者的中位带瘤生存期为10个月，与之接近。

索拉非尼是首个被批准用于肝癌的靶向药物，是一种多靶点、多激酶抑制剂。可通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长，或通过抑制血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长[3,19]。2017年，美国一项研究对索拉非尼作为肝移植和肝切除术后复发的抗肿瘤用药的安全性和有效性进行了回顾性分析，认为索拉非尼靶向治疗对肝癌肝移植受者是有效和安全的[20]。Tomonari等[21]多中心回顾性观察了不可手术切除的肝癌患者予以索拉非尼的治疗效果，治疗后患者的中位生存期为20个月，无进展生存期为5个月。目前对肝癌肝移植术后复发转移受者的靶向药物治疗尚无大样本量的研究，本中心小样本量研究结果提示，使用索拉非尼靶向治疗的受者具有较好的生存获益，中位带瘤生存期为22个月，而接受放、化疗的受者仅为11个月。

本研究中局部治疗受者的带瘤生存期较靶向药物治疗受者短，但行局部治疗的受者仅9例，因此不能得出局部治疗效果较靶向药物治疗效果差的结论。目前仍认为手术切除和射频消融对肝癌肝移植术后复发转移的疗效最佳[11-12,22-24]。de'Angelis等[18]系统分析结果显示，肝癌肝移植术后复发转移受者的中位生存期为13个月，采用局部治疗（手术切除和射频消融）的受者中位生存期为21个月，采用索拉非尼治疗的受者为12个月，而采用支持治疗的受者仅3个月。然而，肝癌肝移植术后复发多为多灶性，可行局部治疗的受者≤31%[25]。本研究也只有14%的受者可行局部治疗。

本研究结果显示，化疗和放疗可延长肝癌肝移植术后复发转移受者的生存期。尽管化疗对肝癌肝移植术后复发转移的疗效存在争议，但仍作为一种可行的、不良反应小的方法广泛应用于临床治疗，有可能延长受者生存期[26]。我们前期研究也提示化疗可延长肝癌肝移植术后复发转移受者的生存期[27]。放疗对于不能手术切除或射频消融的复发转移灶，具有一定控制肿瘤进展的作用[28-29]。以西罗莫司为主的免疫抑制方案可以降低肝癌肝移植术后复发转移的风险，提高总体生存率[30-31]，但同时也有研究表明西罗莫司并非对所有肝癌肝移植术后复发转移受者有效[32]。本研究中应用西罗莫司和未应用受者的带瘤生存期差异无统计学意义。本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，且样本量较少，需要进行更大样本量和更严谨的随机对照试验去证实研究结论。

综上所述，对于肝癌肝移植术后复发转移的受者，我们认为要积极采用抗肿瘤治疗方法来延缓肿瘤的进展。对于无法手术切除的多灶性肿瘤，应用靶向药物治疗可延长受者的带瘤生存期，而放、化疗也有助于延长受者的带瘤生存期。