肾移植术后高水平BK病毒尿症危险因素分析

熊睿 丁利民 杨华 李新长

BK病毒感染被证实与多种疾病有关，包括BK病毒相关性肾病（BK virus-associated nephropathy，BKVAN）、输尿管狭窄、出血性膀胱炎、脑膜炎、泌尿系统肿瘤等[1]。BKVAN是BK病毒感染或再激活后导致的严重肾病，在肾移植受者中更为常见，可严重损害移植物功能，降低肾移植受者和移植肾的远期存活率[2-3]。感染的进程通常由BK病毒尿症开始，进展为BK病毒血症，在没有进行有效的干预下最后导致BKVAN的发生。5%～10%肾移植受者术后会发生BKVAN，BK病毒感染在术后3～6个月到达高峰，BKVAN在术后的5～13个月发生率最高[4-5]。由于缺乏特异性的抗病毒治疗措施，因此早期预防尤为重要。国际指南推荐在BK病毒血症阶段开始进行干预，也有少数研究表明在BK病毒尿症阶段开始治疗具有更大优势[6-7]。目前关于肾移植术后BK病毒感染的危险因素通常是单中心研究报道，且主要集中在BK病毒血症的分析，结果差异较大，尚无统一定论。

本研究回顾性分析同种异体肾移植受者的临床资料，总结单中心高水平BK病毒尿症的发生情况，分析其危险因素，以期为高危受者早期的临床干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

收集南昌大学附属江西省人民医院器官移植科2015年1月1日至2018年12月31日接受同种异体肾移植术并保留规律术后随访资料的262例受者的临床资料。本研究通过南昌大学附属江西省人民医院医学伦理委员会审核。

术后采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）监测受者尿液BK病毒DNA载量并根据结果（首次尿液BK病毒DNA载量＞107copies/mL与否）分为高水平BK病毒尿症组（35例）和非高水平BK病毒尿症组（227例）。高水平BK病毒尿症组，年龄（39±9）岁，男22例，女13例，原发病为慢性肾病20例、IgA肾病8例、多囊肾3例、糖尿病肾病1例、高血压肾病2例、孤立肾梗阻失功1例；非高水平BK病毒尿症组，年龄（39±10）岁，男167例，女60例，原发病为慢性肾病187例、IgA肾病23例、多囊肾8例、高血压肾病5例、其他疾病4例。排除标准：（1）诊断合并BK病毒血症；（2）术后未规律随访；（3）观察期间受者死亡或移植物丢失。

1.2 BK病毒监测方案

相比国际指南的推荐，本中心选择了一种更为频繁的监测方案。对肾移植受者术后进行规律BK病毒监测，监测频率为术后1～9个月每个月1次、9个月至2年每3个月1次、2～5年每年1次。当尿液中BK病毒DNA载量＞107copies/mL时，检测血浆中BK病毒DNA载量。

1.3 研究方法

根据既往学者提出的观点[8-12]，结合本中心的经验，分析肾移植术后高水平BK病毒尿症的发生情况，对可能引起高水平BK病毒尿症的因素进行单因素分析，包括供者因素[性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、捐献类型、获取前血清肌酐（serum creatinine, Scr）、供肾位置]，受者因素[性别、年龄、BMI、术前透析方式、抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）治疗史，有否急性排斥反应（acute rejection，AR）、移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、术后30 d内感染史]和免疫因素[免疫抑制维持方案、移植次数、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）错配点数、冷缺血时间、热缺血时间]。采用Cox回归分析肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，对受者进行生存分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析结果中P＜0.1的变量纳入Cox回归分析，采用前进法LR进行变量的筛选，剔除无意义变量。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线以及log-rank检验进行肾移植受者的生存分析比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肾移植术后高水平BK病毒尿症的发生情况

262例受者中共35例发生高水平BK病毒尿症，发生率为13.4%。发生中位时间181（126，315）d，发生率在肾移植术后6个月最高（16例），6个月至2年逐渐降低（6～12个月内12例，12～18个月3例，18～24个月1例），2年后有所回升（3例）。

2.2 肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的单因素分析

所有受者术前群体反应性抗体、淋巴毒细胞交叉试验以及术前当日的血清BK病毒核酸检测均为阴性。单因素分析结果提示ATG治疗史、AR、DGF以及捐献类型是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的危险因素，差异均有统计学意义（均为P＜0.05，表1）。

表1 肾移植术后发生高水平BK病毒尿症危险因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for high level BK viruria after renal transplantation

续表1

2.3 肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的多因素分析

将单因素分析结果中P＜0.1的变量ATG治疗史、AR、DGF以及捐献类型纳入多因素Cox回归分析，结果显示脑-心双死亡器官捐献（donation after brain death followed by cardiac death，DBCD）[风险比（hazard ratio，HR）4.359，95%可信区间（confidence interval，CI）1.456～13.053，P=0.009]、AR（HR4.460，95%CI1.525～13.043，P=0.006）及 DGF（HR5.535，95%CI2.283～12.554，P＜0.001）为肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。

2.4 肾移植受者的生存分析

以高水平BK病毒感染为生存状态，分别对有否ATG治疗史、有否发生AR、有否发生DGF以及不同捐献类型的肾移植受者绘制生存曲线，结果见图1。受者的随访中位时间为947（646，1 447）d。有ATG治疗史受者的1、3、5年生存率分别为83.7%、81.4%、78.9%，低于无ATG治疗史受者的92.0%、88.8%、88.8%；术后发生AR受者的1、3、5年生存率分别为73.3%、73.3%、73.3%，低于无发生AR受者的92.6%、89.1%、88.1%；术后发生DGF受者的1、3、5年生存率分别为72.3%、65.7%、65.7%，低于无发生DGF受者的93.0%、91.0%、90.0%；DBCD受者的1、3、5年生存率分别为75.0%、70.3%、70.3%，低于脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）受者的91.7%、91.7%、91.7%，亦低于心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）受者的95.7%、93.6%、92.4%，及活体器官捐献受者的92.5%、89.4%、89.4%（均为P＜0.05）。

图1 肾移植受者的生存曲线Figure 1 Survival curves of renal transplant recipients

3 讨 论

本研究中，35例受者（13.4%）在中位时间181 d发生高水平BK病毒尿症。有研究报道，亚洲地区免疫缺陷人群（主要是肾移植受者）BK病毒尿症的发病率为5.9%～86.9%[13]。各中心的诊疗标准、实验室条件等差异，导致BK病毒尿症的发生情况不同[14]。Antonsson等[15]报道，在澳大利亚25～60岁的人群中，BK病毒血清学抗体阳性率为99%。Gossai等[16]在分析美国地区多瘤病毒感染流行情况后，发现BK病毒血清学抗体阳性率为87.6%。BK病毒感染的流行病行特点存在时空差异，肾移植术后6个月内是发生感染的高峰期[17]。

有学者报道了关于BK病毒尿症导致Scr升高的情况，早期识别高水平BK病毒尿症至关重要[18-19]。国际上针对肾移植术后BK病毒感染的危险因素分析主要集中在感染的检出阶段、高水平BK病毒血症阶段以及BKVAN阶段。尽管在感染的初始阶段可以收集大量的病例，但大多数BK病毒感染患者不需要临床干预，其危险模型对指导治疗的价值有限。而识别BKVAN的高危患者对指导早期干预最为可靠，但BKVAN患者极少且病情复杂限制了其可行性。已有大量针对高水平BK病毒血症的危险因素评估，但BK病毒血症会对移植物功能造成不利影响，因此学者开始思考BK病毒尿症的抢先治疗时机[20]。许多中心已采取BK病毒尿症阶段的抢先干预，并取得了满意的效果[5-6,21]。

目前关于肾移植术后高水平BK病毒尿症危险因素的报道较少。Dadhania等[22]认为糖皮质激素维持治疗方案以及ATG诱导治疗与肾移植受者发生高水平BK病毒尿症相关；费爽等[23]报道了他克莫司（tacrolimus，Tac）+吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+泼尼松（prednisone，Pred）方案、术后3个月糖皮质激素用量与BK病毒尿症的联系。本研究纳入19项可能与肾移植术后发生高水平BK病毒尿症相关的变量进行了单因素及多因素分析后发现，其中3项为独立危险因素。以往的研究认为免疫抑制在BK病毒感染中具有重要作用，在临床上诊断AR、DGF后，不可避免地应用更高强度的免疫抑制剂，这可能是导致BK病毒尿症的可能因素之一[24]。有研究报道，DCD供肾与肾移植术后感染密切相关[25-26]。本研究结果显示DBCD供肾是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。DBCD供肾是我国为应对器官短缺而创新的一类捐献形式，类似于Maastrich Ⅳ类，目前国际上缺乏DBCD供肾与BK病毒感染相关性的研究报道，所以我们也无法得知是否是由于单中心样本量限制造成的结果偏倚，这需要后续的研究证实这一观点。

由于目前国际指南并不推荐对供者进行常规的BK病毒监测，所以本中心缺乏对供者来源性感染分析的数据。本中心的初始免疫抑制治疗均以Tac+MMF+Pred常规三联方案为主，本研究中34例（97%）高水平BK病毒尿症患者采用Tac+MMF+Pred方案，所以无法界定不同免疫抑制剂对高水平BK病毒尿症发生的影响。

综上所述，DBCD供肾、AR、DGF是肾移植术后发生高水平BK病毒尿症的独立危险因素。在肾移植术后6个月内，应加强对DBCD供肾肾移植、发生AR及DGF受者BK病毒感染的监测。目前抢先治疗高水平BK病毒尿症的策略得到多数中心的认可，尽早识别高水平BK病毒尿症可及时予以抢先治疗，可能是预防BKVAN的最佳选择。而免疫抑制剂对BK病毒感染的影响仍存在争议，未来需要通过更大范围的多中心研究来验证。