糖尿病肾病患者血清IL-18、MCP-1 水平变化与糖尿病肾病间联系分析

王爱霞，张志芳，王春平

（1.安阳市人民医院内分泌科，河南 安阳 455000；2.北京火箭军总医院内分泌科，中国 北京 100088）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者微血管并发症之一,在长期空腹血糖控制不佳的人群中，DN 的发病率可显著上升[1，2]。分子标志物能够在DN 的诊疗过程中发挥作用,其能够为代谢系统疾病或者微血管并发症的病情评估提供参考。白介素-18 （IL-18）是白细胞介素家族成员，其能够通过影响到炎症反应的激活，提高机体免疫性因子的紊乱程度，最终促进肾脏基底膜组织的损伤[3]；单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是趋化相关因子，其对于下游趋化因子的富集作用，能够显著加剧肾脏滤过膜的损害[4]。为了揭示 IL-18 和 MCP-1 的表达与 DN 患者的病情关系，从而为临床上DN 的诊疗提供参考，本次研究选择了2017 年9 月-2018 年12 月在我院治疗的2 型糖尿病患者180 例，探讨了IL-18和MCP-1 的表达与DN 的病情关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017 年 9 月-2018 年 12 月在我院治疗的2 型糖尿病患者180 例,根据尿微量白蛋白排泄率（UARE）分为 3 组,正常蛋白尿组（UARE ＜30mg/24h）共 60 例，其中男 30 例，女 30 例，年龄41～73 岁,平均 52.13±4.79 岁;微量蛋白尿组(UARE在 30～300mg/24h)共 60 例，男 33 例、女 27 例，年龄 41～73 岁，平均 52.06±4.82 岁。大量蛋白尿组（UARE＞300 mg/24h）共 60 例，男 31 例、女 29 例，年龄 41～73 岁，平均 51.96±4.80 岁。病 2 型糖尿病患者纳入标准：⑴2 型糖尿病诊断符合中华医学会内分泌学分会制定的标准[5]；⑵检测前未使用胰岛素、胰岛素类似物等；⑶受试者知情同意。2 型糖尿病肾病患者纳入标准：⑴尿蛋白排 泄率＞30 mg/24 h，其他同上。两组患者的排除标准：⑴合并有恶性肿瘤、自身免疫性疾病、甲状腺疾病等其他疾病;⑵患有糖尿病酮症、糖尿病酸中毒等并发症患者；⑶高血压肾病,肾结石。同时选取健康志愿者60 例作为对照组，其中男性32 例，女性28 例，年龄41～73岁，平均年龄51.79±4.79 岁。各组受试者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 实验方法 采用外周静脉血 3～5ml，4500r/min，6cm 半径，离心10min 后，取上清采用迈瑞医疗生产的迈瑞 BS-600 分析仪进行 Scr、BUN 及 HbA1c水平检测，全自动生化检测试剂盒Biotic 购自华美生物公司；采用 ELISA 法进行 IL-18、MCP-1 的检测，BioTek 酶标仪购自美国伯腾仪器有限公司，试剂盒由美国R&D 公司生产，操作参照相应说明书。同时收集患者晨尿 5ml 进行 IL-18、MCP-1 的检测，操作同上。所有检测均进行3 次，并取均值作为最终结果。选用高效液相色谱法检测患者HbA1c 水平。

1.3 统计学处理 统计分析采用SPSS19.0 软件，计量资料采用（±s)表示，多组间比较使用方差分析，两两比较采用LSD-t 检验； 计数资料比较使用χ2检验。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者血清内IL-18、MCP-1 水平检测 对各组患者血清中的IL-18、MCP-1 水平检测，发现糖尿病患者的IL-18、MCP-1 水平表达明显高于对照组患者，同时糖尿病肾病越严重,其血清中的IL-18、MCP-1 水平越高（P＜0.05），见表1。

表1 各组患者血清IL-18、MCP-1 水平比较

2.2 各组患者尿液内IL-18、MCP-1 水平检测 对各组患者尿液中的IL-18、MCP-1 水平检测, 发现与血清内表达有相同的结论。糖尿病患者的IL-18、MCP-1 水平表达明显高于对照组患者，同时糖尿病肾病越严重, 其尿液中的IL-18、MCP-1 水平越高（P＜0.05），见表2。

表2 各组患者血清IL-18、MCP-1 水平比较

2.3 各组患者的肾功能相关指标比较 对各组患者肾功能指标进行检测,发现糖尿病患者的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平表达明显高于对照组患者，同时糖尿病肾病越严重, 其血清中的 Scr、BUN 及 HbA1c水平越高 （P＜0.05），见表3。

2.3 糖尿病肾病与IL-18、MCP-1 回归分析 以有无糖尿病肾病为应变量,有糖尿病肾病值为1,无糖尿病肾病赋值为0, 以IL-18 和MCP-1 为自变量,进行 Logistic 回归分析,结果显示，IL-18 和MCP-1与糖尿病肾病的发生有关。见表4。

表3 各组患者肾功能相关水平比较

表4 糖尿病肾病影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

DN 导致的糖尿病患者肾功能衰竭的比例正逐年上升,并且其导致的终末期肾衰竭的发病风险也随着年龄的增加而上升[6]。而DN 病情评估则可为临床上DN 的免疫治疗、 激素治疗提供有效参考，这将提高早期临床干预介入的可能性，从而为DN 患者远期肾功能的改善提供契机[7,8]。尿蛋白或者24 小时尿蛋白定量是DN 病情评估传统指标，可有效提示患者肾功能损伤程度及肾小球滤过膜的损伤情况，但尿蛋白定量受患者饮食摄入习惯、机体代谢消耗的影响,其并不具有早期的预测价值[9,10]。IL-18 和MCP-1 等血清标志物能够在肾脏损伤的早期即可发生显著的改变，通过检测外周血中相关分子标志物，能够为临床上DN 的诊疗提供新型的辅助参考指标。

IL-18 是白细胞介素相关家族成员，其能够干预到中性粒细胞的富集过程,同时还能够影响到中性粒细胞酶的激活,加剧其对于滤过膜电荷屏障的破坏。IL-18 对于抗原提呈细胞或者树突状T 淋巴细胞的调控作用,能够加剧自然杀伤性T 淋巴细胞的激活，促进其对于自身组织的吞噬[11]；MCP-1 是趋化调控因子，其对于单核细胞的趋化调控作用，能够诱导单核细胞的浸润，加剧其对于肾小球基底膜组织的损伤[12,13]。迄今为止有部分研究者探讨了MCP-1 在DN 患者中的表达情况，认为MCP-1能够影响到DN 患者晚期肾功能水平[14]，但对于不同蛋白尿水平DN 患者中IL-18 和MCP-1 的具体探讨不足。

在糖尿病肾病患者中,其血清中IL-18 和MCP-1 的表达浓度明显高于对照组，统计学差异显著，表明IL-18 和MCP-1 在DN 的病情进展中具有一定的影响。IL-18 和MCP-1 对于DN 的病情影响，主要在于IL-18 和MCP-1 能够影响到炎症信号通路的激活,促进了肾脏滤过膜电荷屏障和生理屏障的破坏,从而导致尿蛋白的漏出。特别是MCP-1 的上升对于单核细胞或者巨噬细胞的诱导激活,能够加剧氧化还原酶的释放,从而导致滤过膜足细胞的凋亡，导致滤过膜孔隙的增大。在其他的相关研究中，也可以发现IL-18 的表达上升，如赵延香等[15]研究者认为，在DN 患者中，血清IL-18 的表达浓度可随着糖尿病并发症的增加而上升,特别是在下肢微血管病变或者肾脏微血管病变的患者中，IL-18 表达浓度的上升更为显著。在DN 患者的尿液中, 同样可以发现IL-18 和MCP-1 的表达上升趋势，特别是在尿蛋白较为严重、 整体病情加重的DN 患者中,尿液中IL-18 和MCP-1 的表达上升更为显著。尿蛋白或者病情的加重对于IL-18 和MCP-1 的影响, 主要由于尿蛋白的渗出能够加剧机体营养状态的恶化,诱导肾小管或者集合管的损伤，从而导致IL-18 和MCP-1 的渗出增加。糖尿病患者的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平明显上升，高于对照组，并且糖尿病肾病越严重，其血清中的Scr、BUN 及HbA1c 水平越高,这主要由于长期血糖紊乱导致的肾功能的损害有关。危险因素分析可见，IL-18 和 MCP-1 与糖尿病肾病的发生有关, 进一步提示了IL-18 和MCP-1 的表达与DN 患者的病情危险关系。临床上对于IL-18 和MCP-1 表达浓度较高的患者，应警惕其发生DN 的可能。

综上所述，糖尿病肾病患者存在明显的IL-18和 MCP-1 异常表达情况，IL-18 和 MCP-1 或可成为糖尿病肾病早期筛查新指标。