血小板功能监测在脑梗死抗血小板治疗中的应用价值

王茹莹，徐平

（南华大学附属常德医院 常德市第一人民医院，湖南 常德 415000）

在中国，脑梗死的发病率非常高。根据中国第三次国民死因调查报告,脑梗死已位居国民死因第一位，且发病年龄越来越低。这种状况，无论是给家庭，还是社会都会带来沉重的负担。虽然应用抗血小板聚集药物后脑梗死的复发率明显降低，但仍有部分患者并未从此种治疗方法中获益。本文通过对血小板功能监测的研究，进一步识别血小板功能状态，从而制定更加安全有效的治疗方案。

根据国际公认的TOAST 分型, 脑梗死主要分为大动脉粥样硬化型、心源性脑栓塞型、小动脉闭塞型、其他原因、原因不明 5 型。据研究统计[2]，我国脑梗死个各类型发病率与国外有差异，国外以心源性脑栓塞型占比较高，而我国大动脉粥样硬化型发病率占据大多数。

1 大动脉粥样硬化型脑梗死的发病机理

脑梗死的发病机理多为动脉粥样硬化性血栓形成。血管壁内皮细胞受损是其根源，一旦受损，血管胶原就会暴露，增加了与血小板接触的面积，使得血小板被激活。血小板一旦被激活，其与纤维蛋白原会迅速在受损部位堆积，逐渐形成动脉血栓。因此血小板处于激活功能状态时容易导致血栓形成,这种理论是动脉粥样硬化性血栓形成的关键[3-5]。

能使引起血小板发生聚集反应的物质称之为血小板诱导剂或血小板致聚剂。血小板诱导剂可通过多种途径激活血小板，如黏附受体通路、模式识别受体通路、可溶性血小板受体激动剂介导的 G蛋白偶联通路、类花生酸通路等[6]。血栓素A2(TXA2)、二磷腺苷（ADP）、肾上腺素、凝血酶和胶原蛋白等都属于血小板诱导。其中ADP 主要通过作用于G 蛋白偶联的血小板膜上的 P2Y12 受体和P2Y1 受体，促使纤维蛋白原与血小板的糖蛋白受体结合，激活血小板，促进血栓形成[7]。临床上常常使用的抗血小板聚集药物氯吡格雷，通过抑制可溶性血小板受体激动剂介导的G 蛋白偶联通路，选择性不可逆的与P2Y12 受体结合，阻止血小板激活而发挥作用[8,9]。TXA2 属于前列腺素（PG）中的一种，是环氧合酶（COX）作用于花生四烯酸（AA）转化而来,主要通过抑制类花生酸通路阻止血小板激活而发挥作用[10]。临床上常常使用的抗血小板聚集药物阿司匹林是非选择性COX 抑制剂[11]，95%通过抑制“类花生酸通路”发挥抑制血小板活化作用，剩下小部分可能与胶原蛋白、 肾上腺素、ADP的作用有关。

2 血小板反应多样性

大量临床试验结果提示并不是所有脑梗死患者使用抗血小板聚集药物后都能得到较好的临床治疗效果，这是因为存在血小板反应多样性（variability of platelet response，VPR），即临床治疗效果存在差异性[12]。血小板处于激活功能状态时是血栓形成的关键，因此抗血小板治疗后血小板高反应性时易致梗死复发，达不到二级预防目的[13,14]。可若抗血小板治疗后血小板低反应性时，则会导致出血风险增加，梗死后的出血转化相关可能与此相关。发生血小板高反应性的原因可能为血小板存在多个激活通路，而某种或某几种抗血小板药物难以完全阻断血小板激活通路相关[15]。也可能与患者个人的基础疾病、 同时使用的其他药物的相互作用、基因多态性等相关[16-18]。因此，若能监测血小板反应多样性，则有助于针对不同患者制定个体化治疗方案。

目前，可从实验室检查（血小板功能监测）和临床疗效两个方面进行血小板反应的多样性监测[19-21]。

3 血小板功能监测

用于血小板功能监测的实验室方法有很多，常常使用的有如下几种：光学透射比浊法( LTA) 、血管扩张刺激磷酸蛋白( VASP) 、血小板功能测定(PFA-100) 、Verify Now 检测、血栓弹力图( TEG) 、P-选择素（循环活化血小板测定）等。虽然目前血小板功能检测手段众多，但各有各自的优缺点和局限性。

LTA 常作为检测血小板功能的 “金标准”，并且价格较低，在国内使用较多[22,23]。其他检测方法的结果，常被拿来与LTA 检测结果对比。但LTA 操作复杂，检测结果与操作人员熟练度相关，使结果重复性不佳，且由于结果没有参照，也降低了 LTA的应用价值[24]。

VASP 具有 P2Y12 受体特异性，稳定性好，具有标准化操作方法已被欧美共识所采纳，但VASP方法技术要求较高、耗时，难以完成对临床的大量样本进行快速检测[25]。

PFA-100 的临床应用价值具有争议。有研究表明[26]，PFA-100 可提高对缺血性卒中患者二级预防的效果。但也有研究认为PFA-100 对抗血小板聚集药物缺乏敏感性，且没有明确参照标准，目前临床应用较少[27]。

Verify Now 操作方法同样也被欧美共识所采纳，耗时短，操作相对简便，但价格昂贵，在国内普及率低[28]。

TEG 整体观察了凝血过程，较全面的反应了凝血功能[29]。有研究表明[30]，TEG 对抗血小板聚集药物治疗有较好指导意义，可有效减少血栓形成和出血风险，但价格昂贵，不推荐常规使用。

P-选择素（循环活化血小板测定）可以较精准的检测血小板活化标志物，对检测无特殊限制，但标准化差操作繁琐，价格昂贵，常用于各种研究[31]。

如前所述，血小板激活途径存在多条，联合多种检测方法，可相对全面反应血小板功能状态。专家共识认为[32],LTA 法联合P-选择素能对血小板聚集功能及通过其他通道激活的血小板功能进行有效评估。

4 血小板功能监测应用价值

4.1 血栓风险评估 血小板功能呈高反应性时易导致血栓形成，因此可通过血小板功能监测评估血栓形成的风险，指导药物调整，降低血栓事件的发生率[33]。LTA、VASP、Verify Now、TEG 等检测方法可提示血栓形成风险。

研究提示[34]，接受双重抗血小板治疗的脑梗死患者，采用TEG 检测治疗后的血小板高反应性，发现存在血小板高反应性的患者具有更高的缺血性事件再发风险，对临床决策具有辅助作用。使用阿司匹林治疗后，在10uM ADP 诱导下, 血小板聚集率＞50%, 1mmol/l AA 诱导下, 血小板聚集率＞20%时，提示血小板高反应性，具有血小板高反应性的患者发生血栓事件的风险明显增高[35]。

4.2 出血风险评估 有研究表明[36]，血小板低反应性可独立预测出血事件的发生。也有研究表明血小板低反应性可用来预测脑梗死后出血转化的发生[37]。因此，可通过检测血小板功能评估出血风险，及时调整治疗方案，减少出血事件发生。有研究表明[38,39]，血小板功能检测也能对合理选择手术时机进行指导，既不会增加出血风险，也可缩短使用抗血小板药物后的术前准备时间。并不是所有血小板功能检测方法均可评估出血风险，如LTA 只能评估血栓风险，不能评估出血事件[25]。因此在进行出血风险评估时，应选择除LTA 以外的其他检测手段。

5 血小板参数的应用价值

5.1 血小板参数 血小板参数主要包括血小板计数（PLT）、血小板平均容积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、血小板比容（PCT）。PLT 反应血小板的数量，提示外周血中血小板更新情况；MPV 不仅反映平均血小板体积，也体现了血小板的增生情况，新生成的血小板体积偏大；PDW 主要提示血小板体积差异；PCT 常在血小板功能检测中应用[40]。

5.2 血小板参数在脑梗死中的应用 血小板参数一定程度上可以反应血小板功能状态。

当机体出现血栓事件时血小板消耗增加，新生成的大体积血小板增多，血小板体积差异增加，出现 MPV、PDW 升高、PLT 降低。大体积血小板代谢更加活跃, 具有更强的促进血栓形成的能力[41]。有研究表明[42]，MPV 值与血小板活性呈正相关，MP V 每增高 1 fl 可增加10%脑梗死的发生率。具有更强致栓能力的大体积血小板反应性生成增加，增强了血小板聚集反应，加快了栓子的形成，增加梗死面积，梗死面积越大，相对预后越差[43-45]。也有研究认为[46],在发生脑梗死之前血小板体积就发生了改变，不只是脑梗死后的一个继发变化，可提示血栓前状态。因此 MPV、PDW 、PLT 在评估血小板功能状态具有重要的作用，一定程度上有评估预后的价值[47]。

PDW、MPV、PLT 的值在反映血小板功能状态上有重要作用，并且简单易得，但因其干扰因素多，特异性较低，影响了在临床上的应用价值[48]。是否可以联合使用血小板参数与血小板功能监测，提高结果准确性，提高临床应用价值，还待进一步研究证实。

6 问题与展望

找到抗血小板聚集药物明确的治疗切入点是治疗脑梗死的关键。研究提示通过血小板功能监测判断血小板功能状态及时进行药物调整，合理进行二级预防，可减少脑梗死再发和出血事件的发生。但近年也有研究发现[49-51]，血栓事件的发生与药物的低反应性无直接关联性，并不能通过血小板功能检测指导用药方案而降低血栓事件再发风险。关于脑梗死后出血转化的研究较少，是否可通过血小板功能检测指导脑梗死后出血转化的治疗方案的调整，还有待大量研究证实。

虽然目前相关指南和专家共识认为[25,52,53],血小板功能监测并不是对所有接受抗血小板治疗的患者都有应用价值，但相信随着血小板功能检测技术的发展和大量相关的临床研究的证实，通过血小板功能监测制定更加安全有效的抗血小板治疗方案会成为可能。