中性粒细胞淋巴细胞比值与非小细胞肺癌预后的相关性分析

陈晓 ，陈茂林 ，魏晓霞 ，李颖颖

（1.河南省人民医院 郑州大学人民医院检验科，河南 郑州 450003；2.河南省胸科医院胸外科，河南 郑州 450003）

在中国，肺癌仍然是癌症死亡主要疾病之一，也是造成全球死亡负担的疾病之一[1]。调查显示，2015 年中国估计约有733 300 例新发肺癌病例和610 200 例肺癌引起的死亡[2]。非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85%。尽管肺癌的诊断和治疗技术在不断进步，但肺癌患者的总生存期仍然较短，预后较差[3]。高敏感和特异性生物学标志物可预测肺癌预后，指导临床治疗方式的选择。既往研究已经证实中性粒细胞淋巴细胞比值 （Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）与多种恶性肿瘤发生进展和治疗效果相关[4]，但NLR 在局部晚期非小细胞肺癌患者中预后预测作用尚存在争议。本研究旨在观察NLR 与非小细胞肺癌临床病理因素及生存率的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取 2014 年 1 月 30 日-2017 年 2 月30 日我医院收治的140 例局部晚期非小细胞肺癌患者，年龄 39～78 岁，平均 49.7±6.7 岁；男 87 例，女53 例；癌症国际分期系统TNM 分期：Ⅲa 患者68 例，Ⅲb 患者 72 例。纳入标准：治疗前均经肿瘤组织活检确诊为非小细胞肺癌；2003 版UICC 标准，TNM 分期为Ⅲ期；与我院首次确诊为局部晚期非小细胞肺癌； 无肿瘤家族史； 患者均无血缘关系；行全身检查提示无远处转移；患者和家属对研究内容知晓且签署书面研究同意书；依从性可。排除合并其他恶性肿瘤、 精神疾病、 治疗中途退出者、正在参与其他研究、合并严重基础疾病预期生存期较短患者、自身免疫疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者入院后行全身检查，排除化疗和放疗禁忌症。共19 例患者接受单纯化疗，45例患者接受同步放化疗，51 例患者接受序贯放化疗，25 例患者接受单纯放疗。放疗剂量：50~75 Gy，共25~35 次。化疗方案顺铂联合依托泊苷或顺铂联合紫杉醇方案，共化疗3~6 周期。

1.2.2 检测方法 于首次入院第2d 抽取患者外周静脉血5ml，放于乙二胺四乙酸二钾抗凝管，混匀，全自动血液分析仪及配套试剂采用西门子公司，型号ADVIA2400，血细胞分析仪及配套试剂采用希森美康公司，型号XE5000。检测中性粒细胞、淋巴细胞计数，计算NLR。

1.3 随访 接受治疗后开始对患者随访，每3 个月对患者随访1 次。随访方式包括门诊、电话、查阅病例等方式。每次随访复查肿瘤标志物、 胸腹部CT、头颅CT 或MRI、全身骨扫描等观察患者复发及死亡情况，随访截止时间为2019 年3 月30 日。总生存期（Overall survival，OS）定义为全因死亡或随访终止时间减去初次随访时间。

1.4 统计学处理 使用SPSS 21.0 软件包分析处理数据，使用χ2检验分析NLR 与患者基础资料及临床病理资料相关性，ROC 曲线分析NLR 对生存率预测价值。使用 Kaplan-Meier 法并 Log Rank 法分析NLR 与非小细胞肺癌生存率相关性并绘制生存曲线,使用Kaplan-Meier 法进行生存率的单因素分析,使用Cox 比例风险模型进行生存率的多因素分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR 对生存率预测价值 ROC 曲线分析显示，NLR 预测生存率的曲线下面积为 0.77（P＜0.05）,95%CI：0.64～0.88，,NLR 的截断值为 2.1，特异度为68.9%，灵敏度为79.6%。见图1。

图1 NLR预测生存的ROC曲线

2.2 NLR 与患者基础资料及临床病理资料相关性患者 NLR 升高（NLR＞2.1）80 例，NLR 降低（NLR≤2.1）60 例。NLR 升高组与降低组间年龄、性别、吸烟史、病理分型、治疗方法、肿瘤最大直径差异无统计学意义（P＞0.05）。NLR 升高组卡氏一般状态评分≤70 分比例 （72.22%，26/36） 高于降低组（27.78%，10/36，P＜0.05），Ⅲb 期比例（66.67%，48/72）高于降低组（33.33%，24/72，P＜0.05）。

2.3 NLR 与局部晚期非小细胞肺癌生存率关系截至 2019 年 3 月 30 日，全组 140 例患者，失访 12例，其中NLR 升高组失访8 例，NLR 降低组失访4例，随访成功率 91.4%。128 例患者中，94 例死亡（73.4%），34 例生存。随访时间 25～62 个月，中位随访时间46.2 个月。患者中位生存时间为25 个月，95%CI 为 21～29 个月。3 年生存率为 39.8%，5 年生存率为18.8%。NLR 升高组中位生存时间为23 个月，3 年生存率为33.3%，NLR 降低组中位生存时间为28 个月，3 年生存率为48.2%。Kaplan-Meier分析显示，相比NLR 升高组，NLR 降低组OS 更长（Log Rankχ2=19.091，P=0.000），见图2。

图2 NLR升高及降低组的生存曲线

3 讨论

目前影响肺癌生存的预后因素, 包括肿瘤分期、年龄、组织病理学、血浆乳酸脱氢酶和癌胚抗原水平等，但上述指标预测肺癌预后的特异度低，临床价值不高[5]。虽然免疫学及组织学生物标志物,如细胞间粘附分子和表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌预后预测中特异性较高[6,7]，但这些标志物检测周期长，价格昂贵，不适用于大部分患者。寻找新型肺癌预后标志物是临床研究热点。

中性粒细胞及淋巴细胞是反应机体免疫及炎症的有效标志物，常规抽血即可检测，具有标本易得、经济、性质稳定、可重复性等优点。NLR 作为炎性标志物在多种疾病中被证实具有预测预后的作用[8-10]。炎症反应在肿瘤发生中具有重要价值，炎症通过抑制细胞凋亡和促进血管生成在肿瘤发展的不同阶段发挥关键作用，此外炎症微环境、免疫监视和肿瘤治疗反应密切相关[8]。因此炎症标志物在预测肿瘤预后方面的价值被逐渐重视，如胃癌、结肠癌和肺癌。

本研究中，NLR 升高组卡氏一般状态评分≤70 分比例显著高于降低组,Ⅲb 期比例显著高于降低组, 提示NLR 与患者机体功能状态及肿瘤分期密切相关, 在非小细胞肺癌患者中NLR 较高的患者机体功能状态较差，肿瘤分期高。此外，本研究证实，相比 NLR 升高组，NLR 降低组 OS 更长，且NLR 可预测非小细胞肺癌患者的预后，具有较高灵敏度,临床可通过早期检测中性粒细胞及淋巴细胞计数，初步判断患者转归，对于NLR＞2.1 的非小细胞肺癌,应密切关注患者治疗效果及肿瘤进展情况,及时监测病情，治疗无效时及时更改治疗方案。

中性粒细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞在肿瘤炎症调节中起到至关重要的作用,嗜中性粒细胞和淋巴细胞之间的不平衡被认为与肿瘤缺氧或坏死有关，也是肿瘤进展的关键因素[11]。NLR 反映肿瘤患者中嗜中性粒细胞和淋巴细胞之间关系,其水平增高，说明机体炎症反应强烈，可作为全身炎症的代表性指标。而过高炎症反应是肿瘤进展的重要因素。Yin 等[12]荟萃证实，过高炎症反应可促进肿瘤进展，NLR 升高预示肺癌总生存率较差，是肺癌预后的良好标志物。

综上所述，NLR 与非小细胞肺癌预后关系密切，NLR 增高患者预后较差,检测NLR 水平对预测非小细胞肺癌生存率具有一定价值。