2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝患者的临床特征及影响因素分析

梁玲霞，赵猛 ，姚佳丽，张梅，李树法，李伟

1徐州医科大学附属医院内分泌科，江苏徐州221000；2青岛大学附属医院内分泌与代谢病科，山东青岛266100

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一类排除酒精因素，由肝细胞代谢异常导致的肝细胞损伤，是与多种复杂糖脂代谢紊乱有关的代谢性疾病。目前，继发于2型糖尿病（T2DM）的NAFLD患者在临床上尤为多见，发生率已高达49%～62%［1］。研究发现，NAFLD患者的肝细胞糖脂代谢功能明显恶化，影响肝细胞增殖、分化，加速肝细胞向肝纤维化、肝硬化方向进展［2］，已引起了临床高度关注。研究表明，NAFLD的发病机制与遗传、胰岛素抵抗等因素相关［3-4］。由于T2DM患者存在不同程度的胰岛素抵抗，较非糖尿病患者更易并发NAFLD。因此，在临床诊疗过程中，如何通过常规临床指标判断T2DM患者是否为NAFLD的高危人群，并进行彩超筛查，将是及早诊断NAFLD的重要任务。本文旨在通过对T2DM并发NAFLD患者的临床指标特征及独立危险因素分析，对临床上诊疗此类患者提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年8月—2019年5月在徐州医科大学附属医院内分泌科住院的T2DM患者167例，男97例、女70例，年龄13～85岁。纳入标准：符合2017年版《2型糖尿病防治指南》［5］的T2DM诊断标准；NAFLD的诊断依据为既往已经存在T2DM，住院期间于我院彩超室行空腹状态消化系彩超提示脂肪肝。排除标准：伴有脏器功能不全者；伴有恶性肿瘤者；伴有传染性疾病或感染性疾病者；合并免疫系统性疾病者；糖尿病急性并发症者；近期存在病毒性肝炎、药物性肝损伤、大量饮酒史、感染等可能对肝脏造成影响者。两组间性别、年龄差异均无统计学意义（P均＞0.05）。本研究为回顾性分析，临床资料抽取及阅读均获得患者知情同意。

1.2 资料收集 ①一般资料：收集患者的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体质量等基本信息，计算体质量指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）。②实验室检查指标：空腹8 h以上抽取静脉血，使用日立7600全自动生化分析仪化验空腹血糖（FPG）、TG、TC、LDLC、HDL-C、糖化血红蛋白（HbA1c）、ALT、AST、空腹胰岛素、空腹-C肽（FCP）等生化指标，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800。

1.3 NAFLD检查及诊断方法 对167例患者于空腹状态下行腹部肝脏多普勒超声检查，根据彩超检查结果有无肝细胞内脂肪蓄积诊断是否存在NAFLD。

1.4 评价指标 比较有、无合并NAFLD的T2DM患者的一般资料、实验室检查指标；比较不同HbA1c、TG、TC、BMI水平分层的T2DM患者NAFLD发生率；分析影响T2DM患者并发NAFLD的独立危险因素。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料经正态性检验，符合正态分布的资料均采用±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态数据均采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类计数资料均采用例（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。以T2DM患者是否合并NAFLD为因变量，以临床指标为自变量进行二元lo⁃gistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NAFLD诊断情况 根据B超结果，将纳入人群分为单纯T2DM患者86例、T2DM并发NAFLD患者81例。

2.2 有、无并发NAFLD的T2DM患者一般资料及实验室检查指标比较 T2DM并发NAFLD患者的HbA1c、TG、TC、BMI、ALT、FCP、HOMA-IR均高于单纯T2DM患者，糖尿病病程小于单纯T2DM患者（P均＜0.05）。有、无并发NAFLD的T2DM患者在性别、年龄、FPG、LDL-C、HDL-C、AST、空腹胰岛素间的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表1、2。

表1 有、无并发NAFLD的T2DM患者一般资料及实验室检查指标比较［中位数（四分位数）］

表2 有、无并发NAFLD的T2DM患者实验室检查指标比较（-x±s）

2.3 不同BMI、TG、TC、HbA1c水平分层的T2DM患者NAFLD发生率比较

2.3.1 按照BMI水平分层 根据全部患者的BMI水平四分位数分层，BMI≤23.43 kg/m2、BMI 23.44～25.63kg/m²、BMI25.64～27.74kg/m²、BMI＞27.75 kg/m2的T2DM患者中，NAFLD的发生率分别为 23.8%（10/42）、34.9%（15/43）、53.7%（22/41）、85.4%（35/41），经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=36.144，P＜0.000 1）。

2.3.2 按照TG水平分层 根据高脂血症的诊断标准分层，在TG≤1.7 mmol/L、TG＞1.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的发生率分别为23.0%（23/84）、58.0%（58/83），经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=30.188，P＜0.000 1）。

2.3.3 按照TC水平分层 根据高脂血症诊断标准分层，在TC≤5.7 mmol/L、TC＞5.7 mmol/L的T2DM患者中NAFLD的发生率分别为45.0%（58/129）、39.5%（15/38），经χ²检验，差异无统计学意义（χ²=0.359，P=0.549）。

2.3.4 按照HbA1c水平分层 根据全部患者的HbA1c水平中位数分层，HbA1c≤8.9% 和 HbA1c＞9.0%的T2DM患者中NAFLD的发生率分别为40.0%（34/85）、57.3%（47/82），经χ²检验，差异有统计学意义（χ²=5.011，P＜0.05）。

2.4 T2DM患者发生NAFLD的危险因素分析 二元logistic回归分析结果显示，FCP（OR=0.737，P=0.009）、BMI（OR=0.786，P=0.003）、HbA1c（OR=0.996，P＜0.001）是导致T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素。见表3。

表3 T2DM患者发生NAFLD的危险因素分析

3 讨论

随着快餐食品的泛滥和生活节奏的加快，T2DM的发病率逐年增加，各种并发症的出现可影响T2DM患者的生活质量与生存时间。除最常见的急、慢性并发症外，NAFLD在T2DM患者中的发病率越来越高，据报道，NAFLD在健康人群中的患病率约25%，而在肥胖和T2DM人群中的发病率高达70%～80%［1］。由于早期脂肪肝是可逆性肝损伤，及早发现并积极治疗可预防其持续进展。

T2DM与NAFLD之间存在复杂的病理、生理联系。一方面，T2DM患者体内长期血糖水平升高会引起肝细胞对血糖的代谢增强，影响了体内的脂质代谢，使脂肪非正常蓄积于肝细胞内，影响肝细胞正常代谢、增殖，导致肝功能异常［6-8］。同时，NAFLD患者体内生长激素、糖皮质激素、胰高血糖素等分泌紊乱，也会引起循环内血糖升高，促进了T2DM的形成［9］。本研究结果发现，T2DM并发NAFLD患者的HbA1c、TG、TC均明显高于单纯T2DM患者，这使高血糖与肝细胞损害通过作用于胰岛β细胞形成恶性循环，使两者的发生、发展相互影响。实验表明，高糖状态及时纠正后，可以改善其对胰岛β细胞的抑制作用［10］。因此，在临床治疗上对于此类患者在进行降糖、保肝治疗同时，尽早使用胰岛素短期强化治疗降血糖，减轻持续高糖对胰岛β细胞的损害，打破恶性循环，也尽可能恢复胰岛细胞的残存功能。

本研究发现，T2DM并发NAFLD患者的糖尿病病程小于单纯T2DM患者，此结论与杨晶晶等［11］的T2DM合并NAFLD患者较单纯糖尿病患者病程更短的结论相符。这表明对于T2DM的早期患者更易出现NAFLD，可能是因为肝脏在短时间内无法处理高糖血症引起的脂质代谢紊乱，从而造成脂肪蓄积于肝细胞内，还可能与T2DM患者后期治疗过程中使用降脂、保肝治疗使脂肪肝现象逆转有关。因此，在临床诊疗过程中，对于确诊T2DM的早期患者更应该及早明确有无合并NAFLD，并进行积极干预，预防NAFLD进一步进展，防止造成不可逆损伤。

本研究中，对BMI水平进行分层分析后发现，与 BMI＜23.43 kg/m²的 T2DM 患者相比较，BMI＞23.43 kg/m²的T2DM患者并发NAFLD的发病率明显升高，考虑与肥胖患者体内脂肪细胞因子分泌游离脂肪酸、瘦素等物质导致抑制因子-1及脂联素调节紊乱，引起脂肪储存、消耗障碍［12］有关。且在logistic回归分析中发现，BMI是并发NAFLD的独立危险因素。并有研究表明，BMI联合腰围可以预测NFALD的发生［13］。因此，在诊疗过程中，要重视BMI对疾病发展带来的影响，并积极通过饮食、运动减低体质量。在对TG水平进行分层分析后发现，高脂血症的T2DM患者更易出现NAFLD。考虑出现这种现象的原因为，体内肝脏可将体内葡萄糖以肝糖原、肌糖原的形式储存，过多的糖会转化为脂肪以及加速磷酸戊糖循环维持体内血糖的稳定。对于T2DM患者而言，本身存在胰岛β细胞功能减弱，分泌的胰岛素不能代偿性降低体内升高的血糖，长期的高糖血症会导致肝细胞对糖的代谢增强，引起体内脂质代谢紊乱，使过量脂肪非正常蓄积于肝细胞内。尤其是存在高脂血症的T2DM患者，加速了脂肪在肝细胞内的蓄积，加快脂肪肝的形成，严重时可以影响肝细胞代谢、增殖，加速肝细胞的损伤。

临床上常用HbA1c表示近2～3个月内的平均血糖水平，HbA1c升高意味着近期血糖控制欠佳。本研究发现，HbA1c＞8.9%的T2DM患者更易并发NAFLD，且是NAFLD发病的独立危险因素。除了上述高糖血症影响肝细胞代谢的原因外，还与血糖长期得不到控制、影响胰岛β细胞功能有关。体内持续高浓度血糖会对胰岛β细胞产生的“糖毒性”，降低胰岛β细胞的生产效率，严重时可使之减少70%［6］。继而升高的血糖进一步通过影响脂质代谢造成脂肪肝。因此，在临床诊疗中，应对血脂、BMI异常的T2DM患者加大脂肪肝的筛查力度，注意监测其BMI，必要时建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预，通过控制体质量、减少腰围的方式降低其发病风险［14］。

本研究通过二元logistic回归分析后发现，除了BMI、HbA1c对NAFLD的发生存在影响外，FCP也是其独立危险因素。FCP与胰岛素等摩尔量分泌，可用来表示胰岛β细胞的功能。当T2DM患者并发NAFLD时，患者体内代偿性分泌过量胰岛素，来降低肝脏糖代谢异常导致的血糖升高。当体内胰岛素浓度升高时可抑制线粒体-β氧化，增强肝脏合成TG的能力，也会增加体内的脂肪分解，使大量游离脂肪酸储存在肝细胞内［15］。同时，脂蛋白脂肪酶活性降低减弱了对TG的清除率［16］，随着糖尿病病程的进展，脂肪将大量储存于肝细胞内导致脂肪肝，严重时表现为肝功能异常，临床中多表现为ALT升高。

综上所述，T2DM与NAFLD的发病机制可以相互影响，两者互为危险因素可导致病情持续进展。由于T2DM合并NAFLD患者出现视网膜病变、慢性肾病的概率高于单纯T2DM者［17］，还会增加脑血管病及周围神经病变的发生［18］。因此，我们应该注重对此疾病的防控与治疗，对于T2DM早期的患者严格监测血糖、血脂、BMI水平。对于已经并发NAFLD的T2DM患者要通过改变生活方式和减重治疗NAFLD［19］，避免NAFLD带来的其他并发症，改善患者预后，提高患者生存率。