慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治疗有益于预防肝硬化和肝癌的发生

贾红宇，刘克洲

浙江大学医学院附属第一医院 感染病科，传染病国家重点实验室，杭州 310003

目前，美国肝病学会(AASLD)[1]、欧洲肝病学会(EASL)[2]和亚太肝病学会(APASL)[3]以及我国2019年版乙型肝炎指南[4]对免疫耐受期的定义及其抗病毒需求存在一定的差别，如反映肝功能的生化指标——ALT的正常值上限(ULN)存在差异。各指南多主张对于有肝硬化客观依据的患者，无论ALT水平和HBeAg状态如何，只要检测到HBV DNA，均建议行抗病毒治疗。免疫耐受期抗病毒治疗的适应证通常主要基于以下3个标准的组合：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和肝病严重程度(通过临床肝活检或无创诊断方法进行评估)。此外还应考虑年龄、健康状况、HCC或肝硬化家族史以及肝外表现(国内外指南对免疫耐受期的定义及其抗病毒需求详见附录1)。

除了各大指南的有关论述外，国内外还有许多临床研究推荐和支持对HBV感染免疫耐受期患者行抗病毒治疗。

1 血清ALT水平持续正常的慢性HBV感染者，存在明显的炎症和/或纤维化等肝组织病理学变化

一项来自印度尼西亚的前瞻性研究[7]发现，ALT≤2×ULN且HBV DNA高载量的145例慢性乙型肝炎(CHB)患者中有59.3%伴有严重的炎性坏死(A2～3)，62.1%伴有明显的纤维化(F2～4)。其中，35例处于免疫耐受期的患者中有24例(68.6%)发生了明显的肝纤维化(F2～F4)。韩国的一项前瞻性研究[8]显示，在2003年1月—2006年6月收集的105例HBV DNA>105拷贝/ml且血清ALT水平持续正常或略有升高的CHB患者中，有63例(60%)观察到明显的纤维化(F2～4)，并且在65例(61.9%)中发现了显著的组织学变化(A2～3)。研究者认为CHB基因C型、高病毒载量、ALT≤2×ULN患者肝活检可见明显肝组织病变，应考虑抗病毒治疗。一项来自欧洲为期19年的回顾性分析[9]显示，ALT正常的39例CHB患者中，肝纤维化(F≥2)占36%，肝硬化占18%，27%存在显著的炎症(G≥2)。此外还发现ALT正常和升高的患者在肝纤维化和肝硬化的发生频率方面没有差异。研究者认为，ALT正常的慢性HBV感染者常发生明显的肝纤维化或肝硬化，因此，应对其行肝活检或肝硬度测定，以确定肝纤维化的分期。

2 慢性HBV感染免疫耐受期患者存在HBV DNA整合、克隆性肝细胞扩增、肝组织中的HBsAg和HBcAg的表达以及HBV特异性T淋巴细胞免疫应答

Mason等[10]检测了26例年轻(14～39岁)慢性HBV感染者不同疾病阶段的HBV特异性T淋巴细胞，HBV DNA整合以及克隆性肝细胞扩增的情况，结果发现其中免疫耐受期患者和HBeAg阳性、HBeAg阴性的CHB患者一样，HBV DNA发生大量整合，肝细胞大量扩增，这表明HCC的发生可能在感染的早期就已经开始。另外免疫耐受期患者的外周血HBV特异性T淋巴细胞反应水平与免疫活动期的患者相当，这表明感染HBV的肝细胞可能是T淋巴细胞介导的细胞损伤的靶标。

3 慢性HBV感染免疫耐受期患者发生HCC、肝硬化以及HBV相关疾病的风险高

韩国一项为期13年的队列研究[11]，纳入基线HBeAg阳性、没有肝硬化证据、HBV DNA≥2×104的患者。免疫耐受期定义为基线ALT<1×ULN，1年内无转化，共收集413例；免疫活动期定义为基线ALT>2×ULN，1年内接受过口服核苷(酸)类似物治疗，共收集1497例。多因素分析结果显示，未接受抗病毒治疗的免疫耐受期患者比接受治疗的免疫清除期患者有更高的HCC发生风险，5年的HCC发生率为4.2% vs 1.6%，10年的HCC发生率是12.7% vs 6.1%(P=0.001)；前者比后者有更高的病死率或肝移植率，5年的病死率或肝移植率为1.9% vs 0.8%，10年的病死率或肝移植率为9.7% vs 3.4%(P<0.001)。因此，免疫耐受期患者选择早期抗病毒治疗有更好的预后。

4 免疫耐受期儿童患者抗病毒治疗后应答情况良好

来自解放军总医院第五医学中心的一项随机对照研究[12]显示，69例2～16岁儿童免疫耐受期患者，按照2∶1随机分为干扰素α治疗组(干扰素α单药或干扰素α序贯/联合核苷类似物治疗)和未治疗组。治疗终点(96周)时干扰素α治疗组HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率均显著高于未治疗组(73.91% vs 0，32.6% vs 4.35%，21.74% vs 0)。所有患者均未观察到严重不良事件。印度研究团队的一项研究[13]也验证了同样的结果，28例儿童免疫耐受期患者行抗病毒治疗(核苷类似物序贯/联合干扰素α)与未经治疗的34例儿童患者比较，结果显示治疗组HBeAg血清学转换率显著高于未治疗组(39.3% vs 5.9%)，HBsAg清除率也高于后者(21.4% vs 0)，治疗组所有患者均获得了病毒学抑制。

5 免疫耐受期患者抗病毒治疗具有更好的成本效益

一项从免疫耐受期开始抗病毒治疗(治疗组)与将治疗推迟到活动性肝炎阶段(未治疗组)的20岁以上CHB患者成本效益的比较研究[14]显示，治疗组(恩替卡韦或替诺福韦)的增值成本效益比(ICER)为16 516美元/生命质量年，未治疗组的年HCC发生率为0.73%。从社会角度考虑过早死亡造成的生产力损失，如果HCC风险≥0.43%，治疗组极具成本效益，并且占优势地位(ICER<0)，这表明在免疫耐受期开始抗病毒治疗比推迟到活动性肝炎阶段开始治疗具有更好的成本效益。随着核苷(酸)类似物的成本在未来几年内下降，免疫耐受期治疗的成本效益将得到进一步提高。

我国慢性HBV感染者约8600万例，免疫耐受期患者人群约1584万例[15-16]，对免疫耐受者行抗病毒治疗是有益的观点已受重视，近年美国专家[17]也提出对有肝病活动性/进展性证据(依据肝活检或非侵入性试验)的灰区患者以及年龄>40岁仍处于免疫耐受期的患者可扩大进行抗病毒治疗。免疫耐受者如未作抗病毒治疗，随着年龄增长可能发生肝纤维化，其中发生肝硬化、HCC的危险度很高，而且“非活动性HBsAg携带状态”中许多人都超过30岁，虽定义为“免疫耐受”，实际上肝脏已有不同程度的损害，并且我国HBV感染者中许多是基因C型，易发展为肝硬化及HCC，因此笔者认为免疫耐受期患者有必要早日抗病毒治疗，预防肝硬化及HCC的发生。

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