立体定向放射治疗技术在小肝癌中的应用

刘文君，杜 丹，陈宝杰，姚 婷，李贤富

川北医学院附属医院 放疗科，四川 南充 637000

根据米兰(Milan)标准，单发肿瘤直径≤5 cm，或多发病灶数量≤3个且其中最大径≤3 cm的肝细胞癌为小肝癌(small hepatocellular carcinoma, sHCC)；而我国结合患者情况将肿瘤最大直径<5 cm作为sHCC定义标准[1]。sHCC的特点除了体积小，还有生长较慢、恶性程度普遍较低、发生转移的可能性小、预后较好等特点[2]。目前最新的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[3]推荐肝切除术(hepatic resection, HR)、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)等作为sHCC的主要治疗方式。其中，HR和RFA是小肝癌的主要根治性治疗手段。然而，HR多适用于肝功能良好的sHCC患者[3]；若肿瘤位于肝脏表面、穹隆顶部、胆管或大血管附近，RFA的使用受到限制[4]。因此，还应该考虑其他局部根治性手段，如立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)[5-6]。

之前，由于正常肝组织的放射敏感性，低剂量全肝照射后发生放射性肝损伤的风险，以及邻近放射敏感器官(如胃、十二指肠)等原因，放射治疗在HCC中受到了很大限制。近年来随着放疗设备的发展，SBRT技术的应用，正常肝组织能得到很好的保护，放疗在sHCC治疗中的作用越来越突出。本文主要就SBRT治疗sHCC的放射治疗剂量、疗效以及不良反应等作一综述。

1 SBRT技术

SBRT是利用多种影像设备采集肿瘤及周围正常组织多模态影像，在治疗计划系统精确勾画靶区和正常组织，利用立体定向原理和技术，将窄束放射线聚集于靶点，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而将正常组织受到的损伤降至最低程度。SBRT用于sHCC的治疗，必须满足以下条件：非常精确的体位固定，四维CT的影像引导或肿瘤追踪系统，放射线三维方向聚焦到肿瘤，肿瘤外正常组织和器官剂量迅速跌落。值得注意的是，图像引导放射治疗是SBRT实施的基础[7]。目前射波刀(Cyber Knife)、螺旋断层放射治疗(TOMO)和带有容积旋转调强放疗(VMAT)的直线加速器等均能用于SBRT[8]。其中射波刀具有在线校位、呼吸门控、图像引导放疗、实时跟踪、易于实现非共面照射等功能，射波刀呼吸同步追踪系统可引导加速器持续跟踪肿瘤运动进行同步照射，因此能更好地克服腹部肿瘤放疗中的呼吸动度影响[9]。

2 SBRT治疗sHCC的优势

SBRT与HR、RFA相比，其适应证更为广泛，尤其适用于：HR或RFA治疗难度高的肿瘤，如肿瘤位于肝脏中央、肝门区、紧贴大血管；高龄患者；伴有内科疾病患者，如肝功能失代偿(对于Child-Pugh B级患者，行SBRT需要调整肿瘤剂量并严格限制正常组织剂量；但对于Child-Pugh C级患者，患者往往不能耐受且达不到放疗根治剂量，故行SBRT须非常慎重)；HR或RFA后复发肿瘤；HR、RFA或介入后残存肿瘤[6]。此外，SBRT采用较少的分次，与HR、RFA相比，可能更节省患者费用[10]。

3 呼吸运动管理

为确保SBRT计划精准实施，呼吸运动管理是必不可少的。目前，在SBRT治疗肝脏肿瘤过程中用于管理呼吸运动的技术很多，如压腹、呼吸门控、实时肿瘤追踪、主动呼吸控制等[11]。其中，压腹(给腹部施加固定压力减少呼吸运动度)与其他技术相比更简单，并且治疗耗时短，值得推广[12-13]。需要指出的是，已知有血栓形成风险或结肠造口的患者不适合压腹[12]。

4 靶区勾画

实施SBRT治疗，准确的靶区勾画能降低局部复发率及毒性。大体肿瘤体积为增强CT或MRI上可见的病灶。采用压腹技术，内靶区为包括不同呼吸时相的所有大体肿瘤体积的集合，计划肿瘤体积为内靶区外扩0.3～0.5 cm[13-14]。将CT、MRI图像融合，可以更加精准的勾画靶区[15]。值得注意的是，不同放疗医生对同一肿瘤的靶区勾画往往有差异，除了通过教育培训减小差异，与其他学科特别是与放射科医生合作也很重要。此外，还应制订统一的靶区勾画标准[15]。

5 放射治疗剂量

5.1 肿瘤剂量及分割模式 SBRT治疗sHCC的最佳剂量分割模式至今仍无统一标准。美国一项研究[16]显示近几年SBRT在肝癌治疗中最常用的分割模式是50Gy/5Fx，其次是40Gy/5Fx和45Gy/3Fx。有研究[17]表明，HCC在常规分割放疗中存在明显的剂量-效应关系。然而，使用SBRT治疗sHCC时，在文献报道的剂量范围内，这种剂量-效应关系并不十分明确。有研究认为较高剂量照射能提高疗效，如Sun等[18]研究显示生物有效剂量(biologically effective dose, BED)≥100Gy能显著改善患者的总生存率(overall survival, OS)。也有研究认为较低剂量的照射也能取得较好的疗效，如Sheth等[16]研究表明BED≥100Gy并不能改善患者OS。有研究[19]显示，对于最大直径≤3 cm的sHCC，使用BED>100Gy的剂量，肿瘤可能得到很好的控制。然而，Ohri等[20]研究发现SBRT治疗原发性肝癌患者，BED<100Gy10(α/β取10Gy)和BED>100Gy10两组，肿瘤局部控制率(local control, LC)无显著差异。Park等[19]认为，放射总剂量和肿瘤大小均会影响SBRT后肿瘤LC，故应根据肿瘤大小来确定处方剂量。当然，最佳剂量除了考虑到肿瘤大小，还应关注正常肝脏体积及剂量、患者肝功能情况、肿瘤位置、肿瘤周边其他危及器官耐受剂量等。因此，在考虑到正常肝脏及周围脏器可耐受的前提下，有必要对sHCC直径进行分层分析，来确定SBRT最佳的肿瘤处方剂量和分割方案，这需要前瞻性随机对照研究得出可靠的结论。

5.2 正常肝组织限量 已有研究表明立体定向放射治疗，患者肝功能为Child-Pugh A级，正常肝体积>700 cc，<15Gy/Fx×3Fx；正常肝体积>800 cc，<18Gy/Fx×3Fx是安全剂量[21]。正常肝组织剂量限制问题要结合患者肝功能水平考虑。Jung等[22]研究表明，正常肝脏的剂量体积参数无法预测发生放射性肝损伤(radiation-induced liver disease, RILD)的风险，患者的基线肝功能水平才是与SBRT后发生RILD风险相关的最重要因素。Son等[23]报道了36例sHCC患者中有12例在SBRT后出现2级及以上的肝毒性，这项研究不仅关注RILD，而且将Child-Pugh分级的进展作为毒性的终点，经多因素分析显示，唯一与Child-Pugh分级进展(4例，11%)相关的重要参数是接受剂量<18Gy的正常肝体积。因此，该作者建议接受<18Gy照射的正常肝脏体积应>800 ml，以降低肝功能下降的风险。目前，正常肝脏的特征性剂量体积参数仍需进一步研究。若纳入基线肝功能水平相当的sHCC患者(如均为Child-Pugh A级)进行前瞻性研究，其特征性剂量体积参数可能更易获得。

5.3 周边危及器官限量 对于周边危及器官(如胃、小肠、肾脏、脊髓等)的剂量限制，国内最新原发性肝癌诊疗规范[3]推荐，SBRT分次数3～5次，胃和小肠最大剂量均应<22.2～35Gy，双肾平均剂量<10Gy，脊髓最大剂量<21.9～30Gy。国内Su等[24]报道显示，采用胃/小肠1 cc<25Gy/3～5Fx的剂量体积参数，3级及以上的上消化道出血发生率为3.0 %(4/132)，4例患者中有2例肝功能为Child-Pugh B级。Moore等[25]采用小肠Dmax<30Gy/3-5Fx的剂量限制，未出现2级及以上的胃肠道毒性。Kubo等[26]纳入65例患者包括74个肿瘤(距胃肠道相对较远，位于肝脏外围的sHCC)，采用胃肠道21 cc<30Gy/4Fx的剂量体积参数，结果未出现任何胃肠道毒性。因此，对于胃肠道剂量限制，应考虑到患者自身情况(如肝功能)、肿瘤情况(如肿瘤位置)等因素。极少有研究报道SBRT治疗sHCC的肾脏、脊髓毒性，可能是因为这些器官处于相对较远的位置。

6 疗效

6.1 SBRT与HR比较 目前，HR是sHCC根治性治疗的首选方式。HR多适用于肝功能良好、可切除的sHCC患者，而对于肝功能失代偿、手术难度大的sHCC患者，HR的应用受到限制。已有研究表明，Child-Pugh A级肝硬化和乙型或丙型肝炎合并肝硬化的sHCC患者采用SBRT治疗取得了与HR相似的疗效。Su等[27]对117例有1个或2个结节、Child-Pugh A级肝硬化的sHCC患者进行了回顾性研究，他们采用倾向性评分匹配分析了66例患者，研究结果表明，SBRT和HR治疗sHCC具有相似的OS和无进展生存率(progression-free survival, PFS)，5年OS分别为74.3 %、69.2 %，P=0.405；5年PFS分别为43.9 %、35.9 %，P=0.945。与HR相比，SBRT具有侵袭性小、并发症少的优点。Sun等[28]纳入317例单发sHCC患者(合并乙型或丙型肝炎、肝硬化)，也采用倾向性评分匹配分析了208例患者，结果也发现SBRT和HR对sHCC患者提供了相似的OS(5年OS分别为71.0 %、70.7 %，P=0.673)和PFS(5年PFS分别为49.0 %、47.3 %，P=0.350)，作者认为SBRT可能是治疗sHCC合并肝炎肝硬化的一种有效的HR替代方案，特别是肿瘤难以手术切除，SBRT可能是首选。但这些均为回顾性研究，期待一项前瞻性随机对照研究证实SBRT的疗效。

6.2 SBRT与RFA比较 目前，RFA是sHCC非手术治疗最常选择的根治性治疗手段。然而肿瘤位于大血管、胆管、膈下区域等附近，RFA可能会增加并发症的风险，此时也可考虑采用SBRT。Seo等[29]采用Markov模型分析显示，对于直径≤3 cm的sHCC，RFA组和SBRT组的预期5年OS分别为58.5 %和61.1 %，两者几乎相同；如果肿瘤直径在2～3 cm，RFA组和SBRT组的1年局部复发率分别为21.1 %和5.4 % (P<0.05)，因此该作者认为对于直径在2～3 cm的sHCC，SBRT可能更有优势。Wahl等[30]研究发现，对于直径≥2 cm的sHCC，SBRT比RFA有更好的LC，但对于直径<2 cm的sHCC，两者差异并不显著；RFA组1、2年OS分别为69.6 %、52.9 %，SBRT组1、2年OS分别为74.1 %、46.3 %，两组间差异无统计学意义。Kim等[31]研究表明，位于膈下区域的sHCC，特别是直径>3 cm的肿瘤，SBRT组(2年累积局部复发率为18.7 %)比RFA组(2年累积局部复发率为32.1 %)显示出更好的LC；在倾向性评分匹配之后，SBRT组和RFA组的2年累积病死率分别为22.4 %和28.9 %(P=0.308)。从以上三个回顾性研究中可以得出初步结论，对于直径相对较大的危险部位(如位于大血管、胆管、膈下区域等附近)的sHCC，SBRT比RFA可能有更好的疗效，期待前瞻性随机对照试验进一步证实。

7 不良反应

SBRT治疗sHCC的不良反应主要包括肝脏毒性、胃肠道毒性及其他毒性。其中，3级及以上(根据不良事件通用术语标准4.0版)的肝脏毒性主要表现为RILD。RILD是指转氨酶或碱性磷酸酶比正常上限或预处理水平至少升高2.5～5倍和/或胆红素至少升高1.5～3倍，和/或在SBRT后3个月内发生无疾病进展的非恶性腹水[22,32]。患者肝功能越差，SBRT后发生RILD风险越高。Jung等[22]经多因素分析表明，Child-Pugh分级是预测2级或以上RILD的重要指标；在不能切除的sHCC患者中，Child-Pugh B级肝硬化的患者在SBRT后更容易发展为2级或以上的RILD。患者一旦发生RILD往往难以恢复，因此重在预防，对于肝功能为Child-Pugh B级的sHCC患者，可适当降低单次剂量、增加放疗次数。3级及以上的胃肠道毒性主要表现为上消化道出血。Baumann等[33]报道的1例胃出血患者，TACE被认为是一个主要的促成因素。Su等[24]报道的4例上消化道出血患者中，有2例肝功能为Child-Pugh B级。其他3级及以上的毒性多表现为血液系统毒性(血小板减少和/或白细胞减少)、胆道狭窄。发生3级及以上血小板减少和/或白细胞减少的患者，往往在SBRT之前就有1～3级血液系统毒性(多由其他治疗手段引起，如TACE)[26,34]。出现3级胆道狭窄的患者，肿瘤往往位于肝脏中央[4,19]。总之，SBRT治疗sHCC患者的不良反应一般较轻，多为1～2级，很少出现3级及以上的不良反应[13-14，35]。

8 总结

sHCC是一种常见的恶性疾病，HR、RFA仍是sHCC患者的主要根治性治疗方式。根据目前的研究，SBRT治疗sHCC患者，疗效好，不良反应可控。因此在无前瞻性随机对照研究的前提下，对于无手术和消融适应证，或不愿接受有创治疗的sHCC患者，可考虑采用SBRT。期待一项前瞻性随机对照研究证实SBRT的疗效，使更多的sHCC患者达到根治。另外，SBRT治疗sHCC最佳的肿瘤剂量分割模式及正常肝脏的特征性剂量体积参数尚未明确，仍需进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘文君复杂资料收集、分析，撰写论文，修改论文；杜丹、陈宝杰、姚婷负责参与收集、分析、讨论资料，修改论文；李贤富负责课题设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。