肝细胞癌非手术治疗的发展现状

于志远，杨诗语，李佳启，孙 岩

哈尔滨医科大学附属第二医院 普外七科，哈尔滨 150081

近年来，伴随影像和介入技术的改进革新，以及精准医学和靶向、生物治疗的发展，给肝细胞癌(HCC)治疗带来了新的机遇和挑战[1]。本文就近年来在HCC非手术治疗方面取得的最新进展及未来发展方向作一综述。

1 经肝动脉化疗栓塞术(TACE)/局部消融治疗

通过栓塞供血血管使肿瘤缺血坏死的TACE是HCC的主要治疗手段之一，BCLC B期及C期HCC为其主要应用对象[2]。另外，TACE还可用于HCC术后复发及HCC术前使肿瘤缩小以便于二期切除。传统的TACE使用碘油的混合乳剂作为栓塞剂，在栓塞血管的同时将化疗药物带到肿瘤局部协同杀死肿瘤细胞[3]，但缺血缺氧诱导因子1α及血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，有刺激生成肿瘤新生血管的可能，进而导致肿瘤的复发、转移。为解决该问题，明胶海绵、聚乙烯醇颗粒、纳米粒子、药物缓释微球等新型栓塞剂和经导管化疗灌注术、介入性温热疗法等新方法[4-7]不断应用于临床并取得满意效果。由于技术水平和病情等差异，不同地区用于治疗HCC的TACE操作的类型、化疗药物和栓塞剂等均存在较大差异[8]。但在TACE治疗的基础上联合手术、射频消融(RFA)、放化疗等一种或几种方法的综合治疗模式逐渐被广大医师接受[9]。

局部消融治疗主要包括经皮无水乙醇注射、50%醋酸注射等化学消融法和RFA、微波消融、氩氦刀冷冻等物理消融法。其中，RFA应用最为广泛，微波消融是一种较新的技术，Vietti等[10]对两种消融方法进行治疗效果对比，未发现明显差异，微波消融是未来重要的发展方向之一。目前相关共识认为RFA适用指征为：单发肿瘤最大径≤5 cm；或肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移[11]。局部消融操作简便、创伤小，而且可多次重复操作，也是一种可直接、有效的治愈HCC的手段，若应用得当可取得与手术同等的效果。但其治疗效果与病灶大小及数量密切相关，尤其适用于单个小病灶、肝功能较差的患者[12]，要严格掌握适应证。

2 放化疗

21世纪以来，随着三维适形放疗、调强适形放疗、立体定向放疗[13]和质子放疗[14]等精确外放疗技术的发展和应用，在提高灭活靶区肿瘤组织能力的同时也减少正常肝组织损伤，放疗在HCC综合治疗中的价值被逐步肯定。通过进入体内而发挥作用的内放疗技术损伤更小、杀伤肿瘤效果更好，是近年研究的热点，如短程碳离子放射治疗[15]、碘125粒子植入术、以及使用碘131碘化油或钇90微球栓塞肿瘤的经导管动脉栓塞术等[16-17]，有望改变HCC放疗的格局。

合并有肝外转移、不适合手术或合并门静脉癌栓的晚期HCC是全身系统化疗的主要适应证。HCC的常用化疗用药包括顺铂、卡铂、氟尿嘧啶及其衍生物、丝裂霉素和吉西他滨等，常规全身化疗效果差，且易造成肝损伤[18]。目前临床应用最多的还是使肿瘤区域聚集高密度药物的肝动脉局部灌注化疗，尤以化疗药物与栓塞剂合用的化疗栓塞最常见且疗效显著。负载有化疗药物及增敏剂的缓释给药系统是近年来研究的热点，如负载阿霉素的纳米粒子等[19]。作为肿瘤的常规治疗方法之一，未来很长一段时间内放化疗的地位仍是无法替代的。在将来HCC的辅助治疗中，放化疗将作用更准确、损伤更小、杀伤肿瘤效果更好，进一步延长HCC患者的生存期，使更多HCC患者获得手术的机会。

3 分子靶向治疗

针对肿瘤细胞特殊细胞信号转导通路的分子靶向药物是如今的热门，具有特异性高、效果显著、不易耐药等优点。索拉非尼、仑伐替尼是如今一线药物的代表，二线药物主要有瑞戈非尼、卡博替尼等。其中，索拉非尼是一种可抑制肿瘤相关血管生成和细胞增殖的口服多靶点、多激酶抑制剂，主要作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体、Raf/MEK/ERK信号转导通路等，已被国际认可并批准用于治疗晚期HCC[20]。但耐药性、皮肤副作用等问题限制了其临床应用，有学者[21]尝试将索拉非尼制备成双靶向重组高密度脂蛋白来强化抗肿瘤作用，减轻不良反应，并取得了不错的效果。与索拉非尼相似，仑伐替尼也是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用位点有VEGFR、成纤维细胞生长因子受体1～4、血小板源性生长因子受体中的RET、KIT等。关于索拉非尼与仑伐替尼的对照研究发现两者的治疗效果相当[22]，而且，仑伐替尼可促进CD8+T淋巴细胞及记忆T淋巴细胞的聚集，能联合抗PD-1抗体协同发挥作用[23]，具有更广阔的应用前景。瑞戈非尼属于小分子多靶点抑制剂,是HCC二线靶向药物的首选。有研究[24]表明索拉非尼治疗后序贯使用瑞戈非尼可显著延长患者中位生存期，该序贯治疗模式已获国际指南的推荐。卡博替尼除了抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡外，还能抑制HCC肿瘤细胞侵袭、转移，且具有比瑞戈非尼更低的耐药产生概率。但不良反应及治疗费用等问题限制其临床广泛应用[25]。除此之外，跨膜糖蛋白Endoglin(CD105)在肝纤维化和HCC进展中的作用也使其成为一个有吸引力的治疗靶点[26]。HCC的分子靶向治疗是目前研究最多、发展最快、且效果最可观的治疗方法，未来将有更多的HCC治疗靶点及靶向药物被发现及研制成功，多种靶向药物联合应用将更好地配合HCC的手术治疗，改善患者预后，甚至单独应用便可治愈HCC。

4 免疫治疗

免疫治疗的抗肿瘤机理主要是补充和刺激体内天然生物反应修饰物以调整机体平衡，包括细胞免疫、免疫调节药物、免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等。干扰素、TNF、IL和转移因子等是常见的免疫治疗细胞因子，常联合其他方法治疗中晚期HCC，降低肿瘤转移及复发率。有研究[27]表明使用CD3+/CD56+CIK过继性免疫治疗可提高HCC术后无复发生存时间。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂治疗是当今的热门，已应用于包括HCC在内的多种恶性肿瘤的治疗[28]。其作用机理是针对PD-1或PD-L1靶点设计抗体来阻止靶点的识别过程，恢复T淋巴细胞对HCC细胞的杀伤功能[29]。除此之外，最近在美国nivolumab已被有条件的批准应用于索拉非尼的难治或耐药HCC患者[30]，nivolumab和pembrolizumab在治疗单纯的晚期HCC患者以及预先治疗的晚期HCC患者中也显示出良好的疗效[31]。免疫治疗也是发展较快的治疗领域，其原理是调动自身机体杀伤有害细胞，某些研究成果适用于包括HCC在内的多种肿瘤，研究前景广阔。

5 基因治疗

HCC的发病涉及癌基因(ras、c-myc、c-erbB2和bcl-2等)、抑癌基因(p16、p53和Rb等)、细胞凋亡基因和细胞周期调节基因等多个不同染色体基因的改变。针对以上病因，目前HCC的基因治疗包括自杀基因治疗、癌基因与抑癌基因治疗、反义核酸治疗及联合基因疗法等几种治疗方式。microRNA是近年来研究的热点，它是一类调控基因表达的非编码小RNA，microRNA的异常表达与包括HCC在内的多种恶性肿瘤密切相关[32-33]。有研究[34]表明通过敲除表达异常的microRNA可使肿瘤细胞死亡，建议将其作为治疗靶点。随着研究的深入，microRNA与其靶点构成的调控网络及在HCC发展中的作用被揭示出来，Hu等[35]和Li等[36]将合成的超分子复合物与某些microRNA肿瘤抑制因子缩合来增强抗HCC细胞作用，为HCC的辅助治疗提供了思路。基因治疗的本质是通过遗传或分子生物学技术在基因相关水平治疗各种疾病，目前关于HCC的基因治疗大多都处于理论或实验研究阶段，投入临床应用的寥寥无几，在未来基因治疗可能会取代其他疗法，成为根治HCC的最根本疗法。

6 前景和展望

如今HCC仍是具有较高致死率的恶性肿瘤之一，手术治疗配合TACE、RAF、放化疗、分子靶向治疗、生物治疗或中医中药治疗[37]等非手术方法的综合治疗在很长的一段时间内仍将是治疗HCC的主要治疗模式。因HCC诊断晚、进展快，大多数患者得不到根治的机会，故针对HCC的危险因素提前进行预防，患病后能进行早期诊断、实时监测和有效治疗[38]是降低HCC患者患病率和病死率的关键。相信随着诊断水平的进步和各种治疗手段的发展，越来越多的人将获得根治的机会，HCC患者的治愈率及生存时间将得到显著提高。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：于志远、杨诗语负责文章选题，资料分析，撰写论文；于志远、李佳启负责整理文献，设计论文框架及修改论文；孙岩负责帮助拟定写作思路，批改文章并最后定稿。