生酮饮食改善糖尿病心肌病的机制研究进展

张耀元， Ayaz Ali Samo， 桂庆军， 尹凯

(1. 南华大学衡阳医学院转化医学研究室，湖南 衡阳 421001； 2. 桂林医学院广西糖尿病系统医学重点实验室，广西 桂林 541100)

近年来随着生活水平的提高，全球糖尿病(特别是2型糖尿病)的患病率增长速度惊人。根据国际糖尿病联盟的流行病学调查显示，预计到2045年全球糖尿病患者的数量将达到6.9亿[1]。糖尿病心肌病最初的特征是心肌纤维化以及舒张功能不全，进一步发展为收缩功能不全，导致临床心力衰竭。

生酮饮食是一种由低碳水化合物、适量蛋白质和高脂肪构成的饮食，已广泛用于治疗阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和癫痫[2-4]。新近研究表明，生酮饮食可以改善糖尿病小鼠的心脏功能障碍[5]，然而生酮饮食改善糖尿病心肌病的具体机制尚未完全阐明。本文综述生酮饮食改善糖尿病心肌病的机制最新研究进展，重点论述生酮饮食在糖尿病心肌病治疗中的作用。

1 糖尿病心肌病的发病机制

随着研究的深入，糖尿病心肌病的发病机制主要包括氧化应激、炎症、心脏代谢途径改变、心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍。

1.1 氧化应激

氧化应激主要表现为氧自由基和抗氧化剂生成的不平衡，其在糖尿病心肌病的病理生理过程中起着重要作用[6]。高血糖和炎症条件导致活性氧的产生过量，脂质过氧化并降低抗氧化能力，最终导致心肌细胞的丧失和心脏功能障碍[7]。同时糖尿病患者的内源性抗氧化机制也常常受损，有研究证实，在糖尿病的小鼠模型中，采用抗氧化剂(例如超氧化物歧化酶模拟物或辅酶Q10)进行治疗，可以缓解糖尿病心肌病的进展[8]。因此，有效抑制心脏中活性氧的过度产生可以作为糖尿病心肌病治疗的新策略。

1.2 炎症

糖尿病患者体内循环免疫细胞、细胞因子、趋化因子和其他炎性生物标志物显著增加[9]，各种白细胞和浸润性免疫细胞的大量蓄积是导致心脏氧化应激、心肌重塑、心肌纤维化以及舒张功能障碍的重要因素。因此，调控炎症信号对糖尿病并发症的防治具有重要意义。当使用帕罗西汀(调节T细胞功能)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制剂、Bay11-7082(一种核因子κB抑制剂)抑制炎症，可以明显改善糖尿病模型小鼠的全身炎症和糖尿病心肌病[10]。

1.3 心脏代谢途径改变

胰岛素抵抗是糖尿病发病的重要原因之一，胰岛素抵抗改变心肌细胞的底物利用和代谢途径，降低葡萄糖氧化导致糖原在心肌细胞中的累积，诱导心肌细胞凋亡[11]。高血糖症可引起蛋白质糖基化反应，导致糖基化终末产物升高，进而加重糖尿病心肌病的心肌重塑和心功能障碍[12]。除了这些葡萄糖驱动的心脏代谢异常外，还包括其他损害(如脂肪酸)和由此产生的脂毒性[13]。

1.4 心肌细胞凋亡

糖尿病患者心脏中心肌细胞死亡的主要形式包括凋亡、自噬和坏死[14]。糖尿病诱导心肌细胞凋亡产生替代性纤维化，从而加重心脏收缩障碍。研究表明Exendin-4可通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)途径防止高血糖引起的心肌细胞凋亡，改善心功能[15]。在糖尿病的发病过程中，除了在心脏中激活细胞死亡途径外，还抑制了许多原本可以防御细胞死亡的内源性保护机制，进一步加速心肌细胞死亡，从而导致心肌重塑和心脏功能障碍。

1.5 心肌细胞线粒体功能障碍

线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，是氧化还原信号和代谢通量的重要整合者[16]。糖尿病患者的心肌细胞线粒体呈碎片化，线粒体融合蛋白mitofusin-1表达降低，线粒体动力学受损，导致线粒体活性氧的生成超过了内源清除能力，加重了心脏氧化应激和炎症反应。研究还发现在糖尿病心肌病中，心肌细胞的能量代谢改变，氧化应激增加[17]，Ca2+调节受损都会损害线粒体功能，导致心脏功能障碍和心肌重塑。因此，改善线粒体功能可能是保护心脏功能的潜在调节机制。

2 生酮饮食改善糖尿病心肌病的机制

在2型糖尿病进展过程中，系统性胰岛素抵抗常诱发高胰岛素血症，进而导致生酮能力下降[18]。而使用SGLT2抑制剂恩帕格列净可增加体内酮体水平，为衰竭的心肌提供更有效的能量来源，改善糖尿病患者的心力衰竭[19]。饮食干预可增加胰岛素敏感性，减少糖尿病并发症的发生。生酮饮食通过抑制体内糖酵解水平，诱导乙酰辅酶A向酮体转化，导致酮体积累，然而酮体浓度远低于糖尿病酮症酸中毒时的浓度[20]。研究发现[3]，生酮饮食通过平衡线粒体动力学和抑制2型糖尿病小鼠的细胞凋亡改善心脏功能障碍。生酮饮食通过降低氧化应激、炎症反应，改善心肌的能量供应、心肌线粒体功能，抑制心肌细胞凋亡等途径，减缓糖尿病心肌病的发生发展。见图1。

图1 生酮饮食改善糖尿病心肌病的机制

2.1 生酮饮食与氧化应激

研究表明，糖尿病患者使用生酮饮食疗法后，心肌中酮体的氧化和利用率增加，导致氧化应激降低[21]。其中，酮体β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyric acid, β-OHB)在此过程发挥重要作用。在一项前瞻性研究中发现提高β-OHB水平可以降低活性氧水平，对心脏起到保护作用。在受损心肌的研究中发现，心肌酮代谢通过提高心肌对压力超负荷反应的保护，从而减少氧化应激[22]。因此，生酮饮食可能通过降低氧化应激而起到保护心肌的作用。

2.2 生酮饮食与炎症

炎症与糖尿病心肌病的发病密切相关。研究表明，生酮饮食可促进内源性酮体(包括β-OHB、乙酰乙酸酯和丙酮)的产生，其抗炎作用可能通过增加β-OHB介导的NLRP3炎性体的抑制作用有关[23]。在一项幼年和成年大鼠对照饮食的研究中，维持生酮饮食可显著降低外周炎症反应[24]。一项临床研究发现，2型糖尿病患者在2年内维持生酮饮食，降低了炎症反应和血糖异常的生物标志物[25]。虽然大部分证据表明，生酮饮食可持续地逆转代谢异常并减轻炎症反应，但生酮饮食治疗仍需更长期的研究，进一步明确其功效和安全性。

2.3 生酮饮食与心脏代谢

Aubert等[26]研究发现，心力衰竭的小鼠在发生病理性心脏重塑过程中，心肌依赖酮体作为燃料。目前尚不清楚心肌酮体代谢的变化是适应性的还是非适应性的，但最近研究表明酮体已被证明是心力衰竭中的替代能源[27]。在一项针对36例糖尿病患者和45例非糖尿病患者的研究中发现，糖尿病患者心肌代谢中酮体被用作替代葡萄糖的能量来源，可以改善心肌的能量供应。其中，β-OHB充当有效的燃料和强大的信号分子，减缓糖尿病心肌病的进展，但具体机制尚未完全阐明[28]。因此，仍需进一步研究生酮饮食在心脏代谢中的病理生理机制。

2.4 生酮饮食与心肌细胞凋亡

研究表明[29]，生酮饮食治疗可通过激活2型糖尿病小鼠的PI3K-Akt途径来抑制心肌细胞凋亡，从而改善心功能障碍。除此之外，生酮饮食还可通过增加大鼠线粒体数量，降低心肌缺血和再灌注导致的心肌细胞死亡。靶向β-OHB可以降低活性氧的产生，减轻氧化应激诱导的细胞凋亡。

2.5 生酮饮食与心肌细胞线粒体功能

一项对db/db小鼠进行生酮饮食治疗8周的研究显示，治疗后小鼠的血糖得到有效控制，改善了心肌的线粒体功能，并降低了其氧化应激。生酮饮食还可以通过增加大鼠心肌细胞内的线粒体数量，改善线粒体琥珀酸脱氢酶活性，增加心脏代谢效率，发挥对心脏的抗氧化作用[30]。Deberles等[31]报道3岁女孩被诊断患有线粒体疾病引起的肥厚型心肌病，引入生酮饮食治疗后，其心脏参数得到改善。目前需要进行更多符合生酮饮食标准的研究，以明确生酮饮食改善心肌细胞线粒体功能的作用。

3 总结与展望

现有证据表明生酮饮食能够通过减少氧化应激，降低炎症反应，改善心肌的能量供应和心肌线粒体功能，抑制心肌细胞凋亡等途径，减缓糖尿病心肌病的发生发展。目前，生酮饮食被认为是治疗肥胖和2型糖尿病的有效策略，具有显著的临床疗效和安全性。在扩大生酮饮食应用范围的同时，拓展新的生酮饮食联合疗法，研究其对慢性疾病的预防和控制效果，值得进一步探索。