氯氮平片仿制药与原研药溶出度一致性评价研究

陈晓铤 陈彩霞 刘舒雅

氯氮平是比较常用的抗精神病药物,属于第2 代药物,能够用于精神分裂症,尤其是难治性精神分裂症的治疗。很多文献报道了关于氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效,结果显示,该药物治疗的安全性尚可［1,2］。氯氮平是一种苯并二氮杂类药物,还可与其他药物联合使用,进而扩大其应用范围。药物支出是医疗成本中的重要组成部分,甚至可占据部分地区卫生总费用的近一半。因此,为降低医疗成本,全世界多个国家均鼓励研发仿制药,从而减少原研药物的应用,进而缩减药物支出［3,4］。我国目前仍属于发展中国家,若药物支出过高,对普通国民的日常生活能够造成沉重负担,因此,研制出疗效好、经济性高的仿制药物,是满足广大百姓的重要措施。但需要注意的是,很多仿制药物的质量高低不等,这使得仿制药在国民和医务人员心中信心不足。本次研究以氯氮平为例,探讨仿制药与原研药在溶出度方面的一致性。本次研究选择2019 年1～6 月为研究时间段,分析氯氮平片仿制药及原研药在不同溶解介质中的溶出度等指标,分析数据差异,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究择取2019 年1～6 月为研究时间段,选择来自国内9 家企业生产的氯氮平片,对比来自瑞士诺华的氯氮平片(25 mg/片),而氯氮平对照组则来自中国食品药品检定研究院(含量99.8%)。本次研究选择高效液相色谱仪1260 系列,同时以甲醇、三酰胺、四氢呋喃为色谱纯,以磷酸为分析纯,以甲醇水溶液(7∶3,预先加入0.4%三乙胺)缓冲液为流动相,采取SOTAX 溶出试验仪,柱温、流速及进样量分别为40℃、1.0 ml/min 及20 μl。

1.2 方法

1.2.1 制备溶液

1.2.1.1 对照品 精密测量氯氮平对照组25 ml,送入量瓶内(容量50 ml)内,再加入甲醇,轻搅匀,并将其稀释至刻度后,另精密取5 ml,送入量瓶内(容量100 ml),去甲醇,稀释至刻度,轻摇匀后待用。

1.2.1.2 供试品 分别在溶出介质酸碱度4.0、6.8,以及SDS水溶液(浓度0.2%)的条件下,取样品12片(国内企业生产品),制备供试品溶液后,经0.45 μm 滤膜过滤后取液。

1.2.2 溶出条件选择 检测原研药物,分析溶出度曲线,依照Gastro Plus 软件检测实验数据后,筛查合适的实验条件。

1.2.3 试验方法 本次研究以高效液相色谱法机进行检测,建立回归方程,分析线性范围。

1.3 观察指标 ①不同溶出介质条件下氯氮平原研药溶解度,氯氮平原研药在溶出介质pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8 及纯净水条件下,分析溶解度；溶出介质为SDS水溶液浓度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%时,分析氯氮平原研药溶解度。②氯氮平原研药在溶出介质pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8及纯净水,SDS水溶液浓度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%时,试验开始后20 min、60 min及120 min 时的,原研药溶出量。③不同溶出介质条件下氯氮平仿制药检测结果,分析当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液时,氯氮平仿制药线性范围及r 值。④不同溶出条件时氯氮平原研药回收试验结果,当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液时,氯氮平原研药溶出量RSD 及回收率、RSD。⑤不同氯氮平仿制药与原研药相似度,分析氯氮平仿制药与原研药相似度在溶解度介质为pH 6.8、0.2% SDS 水溶液时,相似度f2 因子数据。

2 结果

2.1 不同溶出介质条件下氯氮平原研药溶解度 氯氮平原研药在溶出介质pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8 及纯净水中溶解度分别为296.10 μg/ml、169.87 μg/ml、95.17 μg/ml 及1.35 μg/ml。而当溶出介质为浓度0.05%、0.10%、0.15%、0.20%的SDS 水溶液时,氯氮平原研药溶解度分别为15.98 μg/ml、31.11 μg/ml、80.37 μg/ml及223.50 μg/ml。

2.2 不同溶出条件下氯氮平原研药释放速度 当溶出介质条件为浓度0.20%的SDS 水溶液时,氯氮平原研药物释放速度最快。见表1。

表1 不同溶出条件下氯氮平原研药溶出量(%)

2.3 不同溶出介质条件下氯氮平仿制药检测结果 当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液时,氯氮平仿制药线性范围为2.228～48.658 μg/ml,r 均为1.000。

2.4 不同溶出条件时氯氮平原研药回收试验结果 当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%水溶液时,氯氮平原研药溶出量RSD 分别为0.15%、0.17%、0.15%、0.10%,以pH 4.0 时氯氮平原研药溶出量 RSD 最高,SDS 0.2%水溶液最低；其回收率、RSD分别为99.20%、0.60%,99.78%、0.25%,100.12%、0.32%,99.20%、0.65%,以pH 6.8 回收RSD 最高。

2.5 不同氯氮平仿制药与原研药相似度 分析氯氮平仿制药与原研药相似度在溶解度介质为pH 6.8、0.2%SDS 水溶液的条件下,其相似度f2 因子范围分别为29.35～60.45、35.53～71.55。见表2。

表2 不同氯氮平仿制药与原研药相似度

3 讨论

氯氮平在精神病药物治疗中比较很常用,据文献报道,采取氯氮平能够获得良好的临床效果,但其血液中血脂指标水平与氯氮平用量血药浓度有一定关联［5,6］。但需要注意的是,精神病病程较长,需要长时间服药治疗,因此药物支出在精神病患者家庭日常支出中占比并不小,尤其是很多精神病患者家庭条件并不宽裕,这说明,研制仿制药的重要性及需要性,而且,国内外均有仿制药物［7-9］。据文献报道,仿制药物质量参差不齐,比如,脆碎度及分割后损失度高于原研药,溶出度与原研药也存在一定差异［10,11］。仿制药物与原研药之间一致性的研究是了解仿制药与原研药相似度,仿制药质量的重要手段,对降低药物支出成本具有重要作用。据文献报道［12］,基本药物、非基本药物等不同分类药物中,原研药与仿制药价格MPR 差异为24.840%～44.750%,以头孢曲松为例,1 g/支的原研药物MPR 值为11.111,仿制药则为0.220,二者差异较大；而沙丁胺醇的气雾剂,原研药的MPR 值为1.431,仿制药物为1.054。而且即使是相同的仿制药,不同省份的价格也存在差异,但仿制药相对于原研药物的质量而言,仍存在一定差距。这体现了我国继续加大对仿制药物研制开发力度的重要性及必要性。

本次研究结果显示,氯氮平原研药在溶出介质pH 1.0 溶解度296.10 μg/ml 最高,当SDS 水溶液浓度为0.20%时,氯氮平原研药物释放速度最快,20 min时已经达到63.15%、60 min 时达到92.50%,120 min 时达到99.50%；当溶出介质条件分别为pH 1.0、pH 4.0、pH 6.8、SDS 0.2%时,氯氮平仿制药线性范围为2.228～48.658 μg/ml,r 均为1.000；氯氮平原研药回收率、RSD最高分为100.12%、0.65%；氯氮平仿制药与原研药相似度在溶解度介质为pH 6.8、0.2% SDS 水溶液的条件下,其相似度f2 范围分别为29.35～60.45、35.53～71.55。研究证实,氯氮平片仿制药与原研药溶出度相似,但因为不同企业药品质量不同,这与其生存工艺不同有关,这就使得即使是仿制药,其溶出行为也不同。需相关职能部门、医药相关单位共同努力,积极开展对仿制药的研究工作,打破国外药物在国内高药价、国外企业垄断的局面,减轻我国精神病治疗医疗成本,促进国内医疗行业有序健康发展。