氯氮平使用的再思考

刘铁桥，解魏卫，武真真

抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要措施，其经过近七十年的开发与应用，至今仍有20%～30%的患者因对药物的治疗反应不佳而成为难治性精神分裂症（TRS）。大量证据显示，氯氮平是目前TRS 的首选用药，该治疗方案也被纳入国内外多数国家的治疗指南。2020 年美国精神病学协会（APA）发布的《精神分裂症治疗指南》再次把氯氮平作为治疗TRS 的首选方案。但调研发现，氯氮平在全球范围内的合理使用明显不足。Stroup（2014 年）对45 个州的326119 例患者进行了回顾性研究，发现共有79934 例患者达到难治性标准，但仅有2.5%的患者在新疗程中使用了氯氮平。Keepers（2020 年）也指出：对于那些对其他抗精神病药物治疗效果不佳的患者来说，氯氮平是一种非常重要的选择。但氯氮平在多数国家中没有得到充分利用。因此，本文对氯氮平的历史、独特的临床疗效及合理使用进行分析，以便临床医师规范、合理使用氯氮平，惠及更多需要的患者。

1 氯氮平的使用历史及现状

氯氮平曾被誉为“奇迹之药”，也被谴责为“夺命之药”，氯氮平在临床上的使用过程很曲折。1959年，Wander等在筛选三环类抗抑郁药（TCAs）时首次发现氯氮平，并惊奇地发现该药的化学结构与TCAs相似，但具有抗精神病特性。当时的传统观点认为抗精神病效应一定会有锥体外系副作用（EPS），因氯氮平当时没有发现EPS，故认为是“非典型”药物，以至于影响该药的后续研究。直到20 世纪70 年代初，Stille 等挑战传统观念，发现氯氮平虽不产生EPS，但疗效不错，逐渐在欧洲使用。然而，1975 年芬兰报道了16 例因使用氯氮平所致粒细胞缺乏的患者，其中8 例死于严重感染。这一事件导致氯氮平使用量锐减，相关研究被迫停止，基本撤出医疗市场，只有一些人道主义救助在加强血液监测的情况下使用。由于许多患者停用氯氮平后疾病复发，因此，控制粒细胞缺乏风险的同时，如何安全使用氯氮平引起了研究者的兴趣。Kane 等（1988 年）研究发现，氯氮平对其他抗精神病药物无效者有效且EPS 很小。Sandoz 根据Kane 的研究结果向FDA 申请氯氮平用于TRS，并说明需监测粒细胞缺乏的风险。1989 年FDA正式批准氯氮平用于治疗TRS，1990 年应用于临床。

氯氮平作为第二代（非典型）抗精神病药物，打破了第一代（典型）抗精神病药的作用模式，即对多巴胺D2 受体阻断不强，几乎无EPS。尽管其确切作用机制至今尚未完全明了，但有研究提示该药似乎是一种能从各种神经递质系统的作用中意外受益的药物。氯氮平与脑内黑质纹状体通路中多巴胺受体的结合率不及第一代药物，其作用涉及多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和谷氨酸能等受体，同时对NE-2 受体的阻滞以及对谷氨酸能系统的调节也可能与其独特的疗效有关。理论上，通过对氯氮平作用机制的了解可促进对新型抗精神病药物的研发；但遗憾的是，目前研发的多种第二代抗精神病药物，其疗效均不及氯氮平。

尽管氯氮平对TRS患者疗效确切，但是目前氯氮平处方仍严重不足。Olfson 等（2016）发现，仅5%～20%符合使用条件的患者接受了氯氮平治疗，并认为氯氮平的不良反应（粒细胞减少、体质量增加、糖尿病、心肌炎及癫痫等）及需要频繁的血液监测限制了该药的使用。在美国和其他一些国家，氯氮平主要被批准用于18 岁及以上的TRS 患者，老年患者及帕金森所致精神障碍患者的治疗剂量比TRS 低5～10 倍。超标使用包括18 岁以下的精神分裂症患者，以及双相障碍、抑郁、边缘性人格障碍、物质滥用、自杀、攻击、迟发性运动障碍及迟发性肌张力障碍等患者。临床工作中掌握氯氮平独特的适应证并合理使用尤为重要。

2 氯氮平的主要临床适应证与相关机制

2.1 TRS 氯氮平通常被认为是治疗TRS 的首选。TRS 患者如不充分治疗，其社会功能、生活质量、死亡率及照料者的负担会明显加重，及早使用氯氮平将会使患者受益。APA 精神分裂症治疗指南（2020）也指出，使用两种抗精神病药足量治疗2～4 周后疗效不佳或无效，推荐使用氯氮平。

然而，仍有40%～70%的TRS 患者对氯氮平疗效欠佳。如能预测TRS 患者对氯氮平的治疗反应，将会给临床带来重大意义。目前研究发现TRS 患者可能与脑皮质变薄有关，包括额、顶、颞、枕叶，有可能会成为TRS 患者的预测指标，但至今尚无能预测氯氮平疗效的脑影像学证据或其他生物学标记。Wimberley等发现，年龄更小、症状更严重、有自杀企图、有情感症状以及使用过抗抑郁药是预测氯氮平有更好治疗反应的指标，该研究也支持当预判患者为TRS，应尽早使用氯氮平。

2.2 高自杀风险的精神分裂症 精神分裂症患者的自杀风险高，25%～50%的患者试图自杀，约5%的患者死于自杀。Spivak 等（1998）对TRS 患者的研究发现，与使用第一代抗精神病药物治疗相比，氯氮平治疗能明显减少患者的自杀企图。其后的多项研究得出了类似的结论，其中一项国际预防自杀的研究发现氯氮平降低自杀风险的能力显著优于奥氮平；另一项回顾性研究显示精神分裂症住院患者经氯氮平治疗后自杀行为的发生率从28%下降到3%，部分患者在停用氯氮平后自杀发生率又增加到18%。

高达80%的精神分裂症患者会出现抑郁症状，并与生活质量差、复发和自杀增加有关。美国的一项大规模临床试验发现氯氮平在减轻抑郁症状方面比喹硫平更有效，但该研究也发现氯氮平、奥氮平和利培酮在减少精神分裂症患者抑郁症状方面没有显著差异。因此，笔者认为氯氮平降低精神分裂症自杀行为并不完全与它的抗抑郁作用所致。2020 年APA 精神分裂症治疗指南建议，对经其他方案治疗后仍存在明显自杀风险的患者，推荐氯氮平治疗，并认为此推荐策略的潜在益处远超潜在害处。

氯氮平有效减少自杀的机制目前尚不完全清楚，可能与氯氮平更能升高外周NE 水平有关，NE 水平升高可能与减少患者的抑郁和自杀行为部分相关；另一潜在的机制可能与氯氮平可以明显降低物质使用有关，共病物质使用会增加自杀风险。

2.3 共病物质使用障碍（SUD）的精神分裂症 精神分裂症患者共病SUD的概率很高，共病酒、大麻、可卡因使用障碍的患病率约为普通人的4.6 倍；共病烟草使用障碍的患病率是普通人群的10 倍；高达80%的精神分裂症患者吸烟，是普通人群的3 倍。目前主要有4 种假说来解释上述高共病现象：（1）自我药疗假说。认为患者借用精神活性物质来治疗阴性症状或药物所致的不良反应，但现有的研究不太支持该假说。（2）累积风险假说。认为精神分裂症患者在与某些环境因素（如物质可及性）结合时，更可能出现共病。（3）素质-应激假说（二次打击模型）。认为遗传与环境因素（包括物质使用）结合时，更可能发展为精神分裂症。观察发现，精神活性物质（特别是大麻）使用与精神分裂症、精神病发病年龄之间有相互作用。（4）原发成瘾假说。认为中脑边缘DA通路异常是高共病的基础，精神活性物质本身具有增强DA 活性的作用，可能使大脑奖赏回路正常化，但同时加剧精神症状。

共病SUD 对精神疾病的治疗和预后均有不利影响。研究发现，与不伴SUD 的精神分裂症患者相比，共病患者阳性症状更重，缓解率更低，复发时间更短，再住院率更高，服药依从性更差。研究发现，第一代抗精神病药（如氟哌啶醇）虽能缓解精神病性症状，但不能减少SUD 的发生，甚至可能增加SUD的风险。氯氮平在减少精神分裂症共病SUD 方面较其他抗精神病药物更有效，更能降低精神分裂症患者酒精、大麻的使用，且有预防复发的作用。了解精神分裂症共病物质使用的潜在机制，有可能开发出更安全的氯氮平类药物。

3 如何合理使用氯氮平

3.1 如何使用氯氮平 氯氮平用于精神分裂症治疗的推荐起始剂量为12.5mg，每天1 次或每天2 次，最多增加25～50 mg/d，目标剂量一般为300～450 mg/d（需个体化）。如还需增量，应每周增加1～2 次，每次不超过50 mg。300～450 mg/d 对多数患者合适，少数可能需要更大剂量，国外推荐上限为900 mg/d。缓慢滴定剂量对减少癫痫、直立性低血压及过度镇静至关重要；快速增量会增加患者心力衰竭和死亡概率，特别是合用呼吸抑制药时。对首发、年龄大、身体虚弱、对不良反应敏感者，滴定速度需要更慢；对合并中枢神经系统疾病者更需缓慢滴定，避免增加癫痫发作风险。分次服用有助于减少不良反应；睡前服用大部分剂量，可减轻白天服药所带来的镇静反应。对中断氯氮平治疗48 h 及以上的患者，应重新滴定，但对耐受良好者可较初次使用者较快加量。对中断氯氮平治疗30 d 以上的患者，要遵循氯氮平的初始剂量滴定和监测频率规范。氯氮平的撤药反应常见且严重，除非紧急原因如严重粒细胞减少、心肌炎及恶性综合征等，使用氯氮平治疗的患者一定要缓慢逐渐减药或停药，避免严重不良反应或病情复发。

3.2 全程监测疗效和不良反应 使用氯氮平治疗期间，监测安全性非常重要，目的在于尽可能降低不良事件的风险。在缓慢滴定氯氮平剂量情况下，常见的药物不良反应可能会先于疗效出现，因此需要预先告知患者，以提高服药依从性，确保治疗效果。

在做出氯氮平治疗无效的结论前应注意：（1）确保氯氮平剂量、稳态血药浓度足够。对耐受良好的无效患者，应适当增加剂量，使血药浓度达350 ng/ml及以上，并维持至少8 周以确定疗效；如仍无效，则应根据疗效、不良反应以及是否有其他替代方案来评估继续使用氯氮平治疗的利弊。（2）纵向定量评估：通常采用阳性与阴性症状（PANSS）量表来评定精神症状的严重程度，以治疗前后的减分率为疗效指标，减分率＜25%为无效，纵向量表评估有助于评估患者的总体功能和反应，并可识别对治疗有反应或无反应的特定症状。

氯氮平常见的不良反应包括口干、便秘、流涎、心动过速、发热、头晕、镇静、体质量增加、高血糖和糖尿病等，还可能出现罕见但严重的不良反应，如严重ANC 减少、心肌炎、心肌病、恶性综合征、癫痫发作、消化道动力低下及肺炎等，要时刻提高警惕，及时识别与处理。

4 小结与展望

氯氮平自1959 年问世以来，经历60 余年“坎坷”，故事跌宕起伏。究其原因，还是因为氯氮平在精神疾病的治疗中具有其独特和不可或缺的地位。氯氮平就像精神科的“屠龙宝刀”，当下疗效无敌，但毕竟有点“黑”。因此，全球范围内，氯氮平存在处方不足的现状。在无更好的替代药物出现之前，临床医师要做的是严格掌握该药的规范化使用原则，不随便使用，但该用时也能合理使用，从而给患者带来最大的获益。

此外，明确与氯氮平相关的以下问题，对提高疗效、减少风险及开发新药有积极作用，包括：最优化的剂量滴定程序？如何克服流涎、胃肠道动力不足等？胃肠动力不足、系统感染及被动吸烟等对氯氮平的药代动力学有何影响？连续治疗12 个月后是否需每月监测血象？氯氮平对不同人群有无最优化治疗剂量？精神分裂症共病强迫症患者能使用氯氮平吗？氯氮平治疗反应的预测因子？氯氮平降低精神分裂症共病SUD 的原因？随着年龄增加，氯氮平是否需要调整剂量？如何在不良事件或其他有剂量限制因素存在时做出优化反应？氯氮平是否会在某些患者中逐渐累积？氯氮平对18 岁以下精神分裂症、双相障碍、抑郁症、边缘型人格障碍、TD 和迟发性肌张力障碍的实际疗效和安全性如何？如此等等，也是将来需要努力的方向。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)