瑞舒伐他汀对支气管哮喘患者气道炎症、肺功能及病情控制的影响

李剑 佟金平 苗姝

【摘要】 目的：探討瑞舒伐他汀对支气管哮喘患者气道炎症、肺功能及病情控制的影响。方法：选取2019年1-12月于大连大学附属新华医院呼吸内科就诊的支气管哮喘患者60例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各30例。对照组患者给予沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗，治疗组患者在对照组的基础上给予瑞舒伐他汀钙片治疗。治疗前和治疗12周后，比较两组血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平;比较两组的第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、呼气峰流速占预计值百分比（PEF%pred）和哮喘控制测试（ACT）评分。结果：治疗12周后，两组患者血清中IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗组患者治疗后各项指标均较对照组降低更加明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗12周后，两组患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT评分均较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗组患者治疗后各项指标均较对照组升高更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：瑞舒伐他汀可通过纠正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17细胞分化，减少IL-17的分泌而发挥免疫调节作用，且增强糖皮质激素的抗炎作用，从而减轻哮喘气道炎症，改善肺功能，提高哮喘临床控制水平，为哮喘治疗提供新方向。

【关键词】 支气管哮喘 瑞舒伐他汀 气道炎症 肺功能

[Abstract] Objective： To explore the impact of Rosuvastatin on airway inflammation， pulmonary function and disease control of patients with bronchial asthma. Method： From January 2019 to December 2019， 60 patients with bronchial asthma were selected in the department of respiratory， Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University. According to the expression of random numbers， they were divided into treatment group and control group， 30 cases in each group. The patients in the control group were given Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate Powder for Inhalation， the patients in the treatment group were given Rosuvastatin Calcium Tablets on the basis of the control group. Before and after 12 weeks of interventions， serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were compared between the two groups; the percentages of forced expiratory volume in the first second （FEV1%pred）， peak expiratory flow in the first second （PEF%pred）， and asthma control test （ACT） scores were compared between the two groups. Result： After 12 weeks of treatments， the serum levels of IL-4， IL-5， IL-13 and IL-17 were significantly decreased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12 weeks of treatments， FEV1%pred， PEF%pred and ACT scores were significantly increased in both groups， the differences were statistically significant （P<0.05）; above indicators in the treatment group after treatment were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Rosuvastatin can exert immune regulation through correcting the imbalance of Th1/Th2， restraining Th17 cell differentiation， decreasing the level of IL-17， and enhance anti-inflammatory effect of glucocorticoids， thereby can relieve the airway inflammation， improve pulmonary function， raise the level of asthma control， and provide a new direction for asthma treatment.

[Key words] Bronchial asthma Rosuvastatin Airway inflammation Pulmonary function First-authors address： Affiliated Xinhua Hospital of Dalian University， Dalian 116021， China

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是一种临床上常见的慢性呼吸系统疾病，近年来其患病率逐年上升。据统计，全球至少有3亿哮喘患者，每年至少有250 000例患者因哮喘死亡[1];2013年中国哮喘联盟发布，我国约有3 000万哮喘患者，每年医疗费用约为900亿元人民币[2]。随着GINA指南知识在临床上的广泛推广与普及，吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合使用极大地提高了哮喘的临床控制水平，然而哮喘的急诊就诊率和死亡率却未见显著降低[3]。因此，有关新型哮喘治疗药物仍然是亟待研究的热点。哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，其发病机制与Th1/Th2免疫失衡以及Th17细胞功能亢进密切相关[4-6]。他汀类药物是目前临床上最常用的降血脂药，但最近研究发现它还具有抗炎作用和免疫调节作用，对多种疾病治疗有益。本研究旨在探讨瑞舒伐他汀对支气管哮喘患者气道炎症、肺功能及病情控制水平的影响，为哮喘的药物治疗提供新选择。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1-12月在大连大学附属新华医院呼吸内科就诊的60例支气管哮喘患者作为研究对象。纳入标准：（1）诊断符合2016年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定《支气管哮喘防治指南》的诊断标准[7];（2）对试验药物无过敏史;（3）年龄大于18岁。排除标准：（1）职业性哮喘;（2）合并慢性阻塞性肺疾病;（3）合并肺部恶性肿瘤;（4）合并其他系统严重疾病;（5）妊娠或哺乳期妇女;（6）依从性差的患者。将所有入选的哮喘患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组，各30例。所有入选患者均自愿参加并签署知情同意书，该研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂（商品名：舒利迭，生产厂家：英国葛兰素史克公司，批准文号：进口药品注册证号H20150324，规格：50 μg︰250 μg/吸）治疗，2吸/d。治疗组在对照组基础上给予瑞舒伐他汀钙片（生产厂家：浙江京新药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20080483，规格：10 mg/片）口服，10 mg/d。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标与评价标准 （1）两组患者分别于治疗前和治疗12周后清晨空腹抽取静脉血5 mL，应用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测IL-4、IL-5、IL-13及IL-17等炎症介质水平，试剂盒购自美国R&D公司，严格按照操作说明书进行检测。（2）肺功能测定。两组患者分别于治疗前和治疗12周后，使用肺功能仪（购自德国YAEGER公司）进行测定第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、呼气峰流速占预计值百分比（PEF%pred）。（3）哮喘控制测试（ACT）评分，包括5个问题，涉及日间、夜间症状和哮喘急救药物的使用情况等。每个问题按不同严重程度分评为1～5分，最终相加得出ACT总分。ACT等于25分为完全控制，ACT在20～24分为良好控制，ACT<20分为未控制。两组患者分别于治疗前及治疗12周后如实填写ACT问卷。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗组中，男14例，女16例，平均年龄（38.65±10.16）岁，平均病程（10.82±5.18）年。对照组中，男15例，女15例，平均年龄（36.98±10.08）岁，平均病程（10.95±5.32）年。两组患者的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者治疗前后血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17水平比较 治疗后，两组患者血清IL-4、IL-5、IL-13及IL-17均较治疗前明显下降，差异均有统计學意义（P<0.05）;且治疗组患者治疗后较对照组下降更加明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组患者治疗前后FEV1%pred、PEF%pred、ACT评分比较 治疗后，两组患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT评分均较治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗组患者治疗后较对照组升高更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

支气管哮喘是由多种细胞（包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[7]。吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂的规范化使用是当前哮喘治疗的基石，虽然可以使哮喘患者病情获得更好的控制，但是哮喘患者的获益依然有限[3]。尽管哮喘的本质是气道慢性炎症，但其具体的发病机制非常复杂，迄今尚未完全了解，特别是关于气道炎症的启动机制尚需更加深入详细的研究。目前研究发现，支气管哮喘的发病机制与免疫功能失衡存在着非常密切的联系，哮喘被认为是T淋巴细胞介导的变态反应所导致的气道慢性炎症性疾病。虽然他汀类药物在临床上通常被用作降血脂药，但近年来其抗炎作用和免疫调节作用在临床上已经引起了广泛关注;他汀类药物中的瑞舒伐他汀是一种作用较强、有效的制剂。

Th1/Th2免疫调节失衡在哮喘发病过程中起着非常重要的作用，主要表现为Th2细胞过度增殖以及功能活化亢进，其通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎症介质，进而诱导嗜酸性粒细胞趋化性募集、B淋巴细胞过度增殖活化和合成释放IgE、肥大细胞脱颗粒、气道杯状细胞增殖及支气管分泌物增多[8]，最终导致哮喘气道慢性炎症的发生与发展，这也是哮喘气道重塑的关键原因。GATA-3是一种重要的核转录因子，可调节Th0细胞向Th2细胞分化并促进Th2细胞分泌炎症介质，其表达增加与Th2细胞失衡程度呈明显正相关[9]，研究发现他汀类药物可显著抑制GATA-3的表达[10];此外，Mira等[11]还发现他汀类药物通过CCL1通路可以上调起负性调节作用的Treg细胞数量，从而导致Th1/Th2免疫应答平衡的重建。本研究结果显示，两组哮喘患者治疗后的IL-4、IL-5和IL-13水平均明显低于治疗前（P<0.05），且治疗组患者联合瑞舒伐他汀治疗后上述各项指标下降更为明显（P<0.05）。这表明，瑞舒伐他汀可以通过纠正Th1/Th2免疫失衡和抑制Th2细胞功能来有效减轻哮喘患者的气道慢性炎症。

近年来，关于Th细胞的研究逐步深入，发现除Thl、Th2细胞之外，CD4+T淋巴细胞还可分化出另一个重要亚群—Th17细胞。IL-17是Th17细胞分泌的特征性细胞因子，通过趋化与募集气道内的炎症细胞发挥其强大的生物学作用，进而加重哮喘的气道炎症反应[12-13];此外，IL-17还能通过活化成纤维细胞、巨噬细胞和气道上皮细胞，并且促进炎症因子如GM-CSF、TNF-α、IL-6、IL-8等的释放[14-15]，导致哮喘的气道重塑;最终诱发哮喘的发生与发展。可见，IL-17是T淋巴细胞诱导的哮喘气道炎症反应的早期启动因子。Th17细胞的分化主要取决于干扰素调节因子4（IRF4），他汀类药物可直接抑制Rho/ROCK通路，从而抑制IRF4的磷酸化，减少Th17细胞的分化与产生[16]。此外，也有研究发现，普伐他汀可通过抑制CD4+T淋巴细胞中IL-17的转录因子—维甲酸相关孤核激素受体C（RORC）的表达，减少IL-17的产生与分泌[17]。本研究结果显示，两组患者治疗后的IL-17水平均较治疗前显著降低（P<0.05），且治疗组治疗后IL-17降低更加显著（P<0.05）。这表明，瑞舒伐他汀可抑制Th17细胞的分化并降低IL-17的分泌，进而发挥其免疫调节作用，减轻哮喘的气道慢性炎症。

吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）是T细胞免疫调节剂，同时可诱导机体产生免疫耐受，IDO通路在控制哮喘气道炎症中起着极其关键的作用[18]。糖皮质激素通过激素诱导的肿瘤坏死因子受体与配体相结合，再经NF-κB非经典途径导致IDO被激活和转录增加，进而发挥其抗炎作用。研究发现他汀类药物可以协同增强糖皮质激素的抗炎效应，其作用机制为他汀类药物通过两种不同但又相互关联的通路启动激活IDO[19-20]。本研究结果显示，两组患者治疗后的FEV1%pred、PEF%pred、ACT评分均较治疗前明显升高（P<0.05），且治疗组治疗后上述各项指标升高均更加明显（P<0.05）。这表明，瑞舒伐他汀通过辅助吸入性糖皮质激素抗炎治疗，可有效改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的临床控制水平。

综上所述，瑞舒伐他汀可通过纠正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th17细胞分化，减少IL-17的分泌而发挥免疫调节作用，且增强糖皮质激素的抗炎作用，从而减轻哮喘气道炎症，改善肺功能，提高哮喘临床控制水平，为哮喘治疗提供新方向，但其作用机制仍有待于更加深入的研究揭示。

参考文献

[1] Croisant S.Epidemiology of asthma：prevalence and burden of disease[J].Adv Exp Med Biol，2014，795：17-29.

[2]冯晓凯，林江涛，苏楠，等.我国14岁以上人群支气管哮喘患病危险因素的调查分析[J].中华医学杂志，2014，94（16）：1209-1214.

[3] von Mutius E，Hartert T.Update in asthma 2012[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，188（2）：150-156.

[4] Al-Daghri N M，Alokail M S，Draz H M，et al.Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma[J].Int J Clin Exp Med，2014，7（8）：2286-2291.

[5] Bettelli E，Korn T，Oukka M，et al.Induction and effector functions of Th17 cells[J].Nature，2008，453：1051-1057.

[6] Shi Y H，Shi G C，Wan H Y，et al.Coexistence of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalances in patient with allergic asthma[J].Chin Med J（Engl），2011，124：1951-1956.

[7]中華医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志，2016，39（9）：675-697.

[8] Martinez F D，Vercelli D.Asthma[J].Lancet，2013，382（9901）：1360-1372.

[9] Wang Z，Li W，Chen H，et al.Effect of sublingual immunotherapy on level of cytokines in PBMCs of patients with allergic asthma[J].J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci，2011，31（3）：376-378.

[10] Yoshihara S，Fukuda H，Arisaka O.Usefulness of suplatast tosilate，a Th2 cytokine inhibitor based on the Th1/Th2 ratio for allergic disease in children：a retrospective study[J].Arzneimittel-Forschung，2011，61（7）：421-424.

[11] Mira E L B，Barber D F，Jim B S，et al.Statins induce regulatory T cell recruitment via a CCL1 dependent pathway[J].

J Immunol，2008，181（5）：3524-3534.

[12] Schnyder-Candrian S，Togbe D，Couillin I，et al.

Interleukin-17 is a negative regulator of established allergic asthma[J].J Exp Med，2006，203（12）：2715-2725.

[13] Oda N，Canelos P B，Essayan D M，et al.Interleukin-17F induces pulmonary neutrophilia and amplifies antigen-induced allergic response[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）：12-18.

[14] Linden A，Laan M，Anderson G P.Neutrophils，interleukin-17A and lung disease[J].Eur Respir J，2005，25（1）：159-172.

[15] van den Berg A，Kuiper M，Snoek M，et al.Interleukin-17 induces hyperresponsive interleukin-8 and interleukin-6 production to tumor necrosis factor-alpha in structural lung cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2005，33（1）：97-104.

[16] Zhang X，Tao Y，Troiani L，et al.Simvastatin inhibits IFN regulatory factor 4 expression and Th17 cell differentiation in CD4+T cells derived from patients with multiple sclerosis[J].Journal of Immunology，2011，187（6）：3431-3437.

[17] Imamura M，Okunishi K，Ohtsu H，et al.Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation，interleukin-17 production and antigen presentation in the lung[J].Thorax，2009，64（1）：44-49.

[18] Mellor A L，Munn D H.IDO expression by dendritic cells：tolerance and tryptophan catabolism[J].Nat Rev Immunol，2004，4：762-774.

[19] Maneechotesuwan K，Ekjiratrakul W，Kasetsinsombat K，et al.Statins enhance the anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids in asthmatic patients through increased induction of indoleamine 2，3-dioxygenase[J].J Allergy Clin Immunol，2010，126（4）：754-762.

[20]潘文森，肖冉冉，關继涛，等.阿托伐他汀对哮喘大鼠气道炎症、重塑及血清学相关炎症指标的影响[J].河北医科大学学报，2017，38（9）：1007-1010，1019.

（收稿日期：2020-08-10） （本文编辑：张爽）