丙戊酸钠联合奥氮平在青少年双相情感障碍治疗中血药浓度与效果分析

李优明 张萍萍 邹幸 喻露杨 黄常荣

【摘要】 目的：分析丙戊酸鈉联合奥氮平在青少年双相情感障碍治疗中血药浓度与效果。方法：选取2020年1-4月本院收治的双相情感障碍的青少年患者35例，所有患者均给予丙戊酸钠联合奥氮平治疗。治疗15 d后检测血药浓度，并进行剂量调整，治疗30 d后，再次检查血药浓度。比较治疗15、30 d后35例患者丙戊酸钠与奥氮平的使用剂量与血药浓度。比较治疗15、30 d后的Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）与汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分。观察35例患者的治疗效果及药物副反应情况。结果：治疗30 d后，丙戊酸钠每天使用剂量与血药浓度均高于治疗15 d后（P<0.05）。治疗15 d后奥氮平每天使用剂量与治疗30 d后比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗30 d后奥氮平血药浓度高于治疗15 d后（P<0.05）。治疗15、30 d后，BRMS与HAMD评分均逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。35例患者治疗总有效率为100%，治疗副反应量表（TESS）评分为（1.23±0.06）分。结论：青少年双相情感障碍治疗时根据血药浓度调整丙戊酸钠与奥氮平剂量疗效显著，保证最小剂量即可达到有效血药浓度，降低药物副反应。

【关键词】 青少年 双相情感障碍 丙戊酸钠 奥氮平 血药浓度

[Abstract] Objective： To analyze the serum concentration and effect of Valproate combined with Olanzapine in the treatment of adolescents with bipolar disorder. Method： A total of 35 adolescent patients with bipolar disorder admitted to our hospital from January to April in 2020 were selected， all patients were treated with Valproate combined with Olanzapine. Serum concentration was detected and the dose was adjusted after 15 d of treatment， and serum concentration was detected again after 30 d of treatment. The dosage and serum concentration of Valproate and Olanzapine in 35 patients were compared after 15 and 30 d treatment. The Bech-Rafaelsen manic scale （BRMS） and Hamilton depression scale （HAMD） scores were compared after 15 and 30 d of treatment. The therapeutic effect and side effects of drugs were observed in 35 patients. Result： After 30 d of treatment， the daily dose and serum concentration of Valproate were higher than those after 15 d of treatment （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the daily dose of Olanzapine after 15 d and 30 d of treatment （P>0.05）， and the serum concentration of Olanzapine after 30 d of treatment was higher than that after 15 d of treatment （P<0.05）. After 15 and 30 d of treatment， the BRMS and HAMD scores decreased gradually， with statistical significance （P<0.05）. The total effective rate of 35 patients was 100%， and treatment side effects scale （TESS） score was （1.23±0.06） scores. Conclusion： In the treatment of adolescent bipolar disorder， adjusting the dosage of Valproate and Olanzapine according to the serum concentration has significant curative effect， ensuring the minimum dose can reach the effective serum concentration and reduce the drug side effects.

[Key words] Adolescent Bipolar disorder Valproate Olanzapine Serum concentration

First-authors address： Ganzhou Third Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.028

双相情感障碍（BD）是临床常见心境障碍类型，与遗传、应激因素或环境之间的交互作用相关。据统计有一半青少年BD患者发病于青少年，BD的早期发病可能增加患者焦虑症及药物滥用的发生风险，引起自杀或暴力行为，同时可导致注意力不集中、人际冲突等问题[1-2]。丙戊酸钠联合奥氮平治疗BD可在短期内控制症状，改善患者认知功能。但丙戊酸钠用量存在个体化差异性，其不良反应较多，安全范围窄，尤其是青少年用药需严格进行定量，若过量使用，面临风险比成人较大[3-4]。因此，本研究对青少年BD患者用药过程中的血药浓度进行检测，从而为拟定最佳的个体化给药方案提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1-4月在赣州市第三人民医院儿童心理精神门诊及住院诊断为双相情感障碍的青少年患者35例。纳入标准：符合ICD-10中双相情感障碍的诊断标准[3];入组前4周未接受抗精神药物治疗;血常规、肝功能、心电图等检查无异常。排除标准：合并全身其他严重疾病;无确切联系地址及联系方式。其中男21例，女14例;年龄12～17岁，平均（14.25±1.24）岁;每次病程9～16 d，平均（10.78±1.22）d;发作次数1～2次，平均（1.52±0.32）次。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 35例患者均给予丙戊酸钠联合奥氮平治疗。丙戊酸钠（生产厂家：湖南湘中制药有限公司，批准文号：国药准字H43020874，规格：0.2 g）起始剂量为15 mg/kg，2～3次/d;奥氮平（生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010799，规格：10 mg）起始剂量为0.1 mg/kg，1～2次/d。服药期间密切观察临床效果和不良反应，服药15 d后测定患者血药浓度，观察是否在有效药物浓度下限，如未达到有效浓度则加剂量（丙戊酸钠增加20 mg/kg、奥氮平增加0.2 mg/kg），如超过下限则减少药物剂量。根据血药浓度结果调整诊疗方案后治疗15 d再监测血药浓度，直到血药浓度平稳及患者病情好转，用药期间需定期进行血药浓度检测。若出现严重兴奋冲动，给予地西泮（生产厂家：上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31021151，规格：2.5 mg）治疗，40～200 μg/kg，3次/d。严重失眠者可给予小剂量苯二氮类药物。丙戊酸钠有效血药浓度为50～100 μg/mL，危急值上限为120 μg/mL;奥氮平有效血药浓度为20～80 ng/mL，危急值上限为150 ng/mL。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较治疗15、30 d后丙戊酸钠与奥氮平每天使用剂量及血药浓度。于治疗15、30 d后采用FCG2701全自动二维液相色谱耦合仪检测丙戊酸钠与奥氮平血药浓度。（2）比较治疗15、30 d 35例患者采用Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）与汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分。BRMS评定躁狂严重程度，包括言语、动作、言语/喧闹程度、意念飘忽、情绪、敌意/破话行為、接触、自我评价、睡眠、性兴趣、工作等11项，采用Liket4级评分法（0～4分）计分，评分范围0～44分，分值越高，躁狂程度越严重[5]。HAMD评定抑郁情况，包括抑郁情绪、有罪感、入睡困难、自杀、早醒、睡眠不深、迟缓、激越、工作和兴趣、躯体性焦虑、精神焦虑、全身症状、胃肠道症状、性症状、体重减轻、疑病自知力17项，其中10项采用Liket5级评分法（0～5分）计分，7项采用Liket3级评分法（0～2分）计分，评分范围0～54分，分值越高，抑郁程度越严重[6]。（3）治疗效果。若BRMS减分率≥50%为显效;BRMS减分率为30%～49%为有效;BRMS减分率<30%为无效。总有效=显效+有效。（4）药物副作用。采用治疗副反应量表（TESS）评定，0～4分，其中4分表示严重，3分为中度，2分为轻度，1分为较轻，0分为无此症状[7]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 35例患者治疗15、30 d后丙戊酸钠与奥氮平每天使用剂量及血药浓度 35例患者丙戊酸钠每天使用剂量为576.94～634.68 mg/d，血药浓度为78.22～92.31 μg/mL，均在有效血药浓度范围;奥氮平每天使用剂量为4.74～5.47 mg/d，血药浓度为21.23～32.27 ng/mL，均在有效血药浓度范围。治疗30 d后，丙戊酸钠每天使用剂量与血药浓度均高于治疗15 d后，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗15 d后奥氮平每天使用剂量与治疗30 d后比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗30 d后奥氮平血药浓度高于治疗15 d后，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 35例患者治疗15、30 d后BRMS与HAMD评分比较 治疗15、30 d后，BRMS与HAMD评分均逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 治疗效果 35例患者中，28例为显效（80.00%），7例为有效（20.00%），治疗总有效率为100%。

2.4 药物副作用 35例患者TESS评分为（1.23±0.06）分。

3 讨论

双相情感障碍是一种既符合躁狂或轻度躁狂发作标准，又有抑郁发作的一类心境障碍，一般呈发作性病程，躁狂和抑郁反复循环、交替出现或混合存在。双相情感障碍临床表现复杂，躁狂发作、抑郁发作或混合存在使临床表现各不同，持续发展发作频率越快，病情也更加复杂，对日常生活及社会功能均产生不良影响[8-9]。由于双相情感障碍是一种循环方式反复发作的慢性疾病，临床治疗的目标是及时缓解急性期症状，坚持长期治疗，以防止复发，同时最大限度恢复患者功能，减少亚临床症状与药物副作用，减轻疾病对患者的影响[10]。

药物是治疗双相情感障碍主要方法，因该病临床表现较为复杂，临床多建议采取药物联合治疗方案，以更好地改善患者临床症状。丙戊酸钠是治疗癫痫的常用药物，属于心境稳定剂，主要应用与狂躁症或双相情感障碍引起的狂躁发作，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）代谢酶，提升脑内GABA水平，抑制兴奋性神经传递，降低大脑活动，从而促进近期有躁狂或轻躁狂者放松，有效缓解患者情绪，维持心境稳定，并提高其睡眠质量，不会引起转相，且可有效预防躁狂或抑郁复发[11-12]。奥氮平是一种新的非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并拮抗其作用，进而缓解相关精神症状，适用于精神分裂及其他严重阳性症状（如妄想、幻觉、敌意、猜疑等），奥氮平已被批准用于双相情感障碍急性躁狂发作的治疗[13]。丁玲等[14]研究已证实，双相情感障碍采用丙戊酸钠联合奥氮平治疗显著，可有效控制症状，短时间内可获得良好效果。儿童由于在整个生长发育过程中，各脏器和身体机能不断成熟完善，对药物的吸收、分布、代谢、排泄及所患疾病与成人不尽相同，因此不可将儿童看作“成人的缩影”[15-16]。儿童血浆蛋白（特别是白蛋白）浓度较低，与药物结合能力相对较弱，导致血浆中游离药物浓度增高;儿童肝脏代谢药物的速度是成人的两倍，可缩短药物半衰期[17-18]。因此，青少年双相情感障碍用药时需充分考虑药物的治疗效果及可能出现的副作用，一般从最小剂量开始用药，根据检测的血浓度进行药物调整，从而获得最佳疗效[19-20]。本研究中，35例患者治疗总有效率为100%，表明青少年双相情感障碍治疗时根据血药浓度调整丙戊酸钠、奥氮平剂量疗效显著。根据其检测的血药浓度发现，治疗15、30 d后，丙戊酸钠与奥氮平的血药浓度维持在有效浓度范围内。治疗30 d后，丙戊酸钠每天使用剂量与血药浓度均高于治疗15 d后（P<0.05）;治疗15 d后奥氮平每天使用剂量与治疗30 d后比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而治疗30 d后奥氮平血药浓度高于治疗15 d后（P<0.05）;治疗15、30 d后，BRMS与HAMD评分均逐渐降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;TESS评分为（1.23±0.06）分。表明根据治疗过程中血药浓度适度调整药物剂量，可在增加血药浓度、确保疗效的基础上给予最小药物用量，从而有效控制药物副作用，提高治疗安全性。

综上所述，青少年双相情感障碍治疗时根据血药浓度调整丙戊酸钠与奥氮平剂量疗效显著，保证最小剂量即可达到有效血药浓度，降低药物副反应。

参考文献

[1]杨超，张莉，傅岳文，等.双相情感障碍儿童与家庭环境及父母教养方式的关系[J].中国健康心理学杂志，2017，25（2）：182-185.

[2]魏格欣，杨静月，阚博.不同发病时期的双相情感障碍患者疼痛共情能力研究[J].中国临床心理学杂志，2018，26（5）：933-937.

[3]段海水，吕贝，黄超.碳酸锂联合喹硫平治疗双相情感障碍的临床研究[J].安徽医药，2018，22（4）：746-749.

[4]周婷，蔡建，段晶晶.丙戊酸钠用药差错致肝损伤：病例分析[J].药学实践杂志，2019，37（5）：466-469.

[5]周绍宇，靳西龙，冯振晓，等.碳酸锂缓释片治疗双相情感障碍的躁狂发作的疗效探讨[J].中国药物与临床，2019，19（19）：3282-3285.

[6]程韬，应翔，张俊英，等.晚发抑郁症患者抑郁程度与神经认知功能的相关性研究[J].预防医学，2019，31（1）：42-45，50.

[7]谢玲银.富马酸喹硫平联合丙戊酸钠治疗双相障碍躁狂的临床效果[J].中国医药导报，2015，12（4）：108-110.

[8] World Health Organization.International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems[M].10 revision.Geneva：World Health Organization，2004.

[9]刘成锋，卢楚虹，张泉水，等.严重精神障碍患者高风险行为影响因素分析[J].预防医学，2019，31（1）：51-54，58.

[10]马海波.双相情感障碍躁狂发作患者攻击行为与执行功能的相关性[J].神经疾病与精神卫生，2019，19（5）：443-446.

[11]袁铭，李素敏，王雪芹，等.双相抑郁的特点、危害及药物治疗研究进展[J].中国全科医学，2016，19（10）：1229-1233.

[12]王钰 .丙戊酸钠联合齐拉西酮对双相情感障碍Ⅰ型患者疗效及认知功能的影响观察[J].四川医学，2017，38（10）：1182-1184.

[13]李予春，李强，冯砚国，等.丙戊酸钠与无抽搐电休克治疗中老年双相情感障碍躁狂发作的疗效对比[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（15）：56-58.

[14]丁玲，肖开提·苏理旦.喹硫平或奥氮平联合丙戊酸钠缓释片治疗维族双相障碍精神病的疗效研究[J].药物评价研究，2017，40（5）：696-699.

[15]王东，赵云燕，徐健，等.丙戊酸钠致超敏反应综合征1例[J].安徽医学，2019，39（2）：247.

[16]乐军儿，王建林，张敏涛.丙戊酸钠分别与齐拉西酮和奥氮平联用治疗Ⅰ型双相情感障碍临床对比研究[J].中国基层医药，2018，25（8）：1056-1058.

[17]中華医学会儿科学分会肾脏学组.儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）[J].中华儿科杂志，2017，55（10）：729-734.

[18]张敏，王福川.儿童药物性肝损伤的研究进展[J].传染病信息，2019，32（3）：269-273.

[19]刘超.低剂量奥氮平治疗双相情感障碍患者的增效作用[J].贵州医药，2019，43（8）：1237-1239.

[20]李小兰，贾璐.碳酸锂联合丙戊酸钠治疗双相情感障碍躁狂发作的效果和安全性分析[J].湖南师范大学学报（医学版），2019，16（2）：39-41.

（收稿日期：2020-06-19） （本文编辑：田婧）