治疗非小细胞肺癌脑转新药：Zorifertinib

郭婷婷， 朱双圆， 李 明， 谭绍英*

（1. 上海工程技术大学 化学化工学院，上海 201620；2. 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 201203）

世界卫生组织最新发布的《2020年全球癌症报告》中明确指出，在过去40年中我国肺癌的死亡率增加四倍，已经成为我国癌症死亡的主要原因（27.3%）[1]。我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者占肺癌患者总数的80%～85%[2]，手术和化疗是目前治疗NSCLC患者的常规手段，但是这两种方法的预后差，患者术后生活质量不高[3-5]。表皮生长因子受体（EGFR）基因是肺癌重要的驱动基因，靶向EGFR基因的药物研究是肺癌治疗的热点之一，使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）进行靶向治疗，显著延长了EGFR激活突变NSCLC患者的总生存期（OS）以及无进展生存期（PFS），靶向治疗是治疗NSCLC的重要策略[6]。40%的 NSCLC患者会在病程中发生脑转移这一更为棘手的病情[7]，由于血脑屏障的存在，加之现有的治疗肺癌的药物均不具有良好的血脑屏障渗透性（如Gefitinib Kpuu,brain＝0.021）[8-10]，而一味的提高服用剂量来增强脑内药物浓度带来的副作用不可忽视。一旦患者发生脑转移，面临的就是无药可医的局面，因此迫切需要研发具有良好血脑屏障渗透性的肺癌脑转新药。

Zorifertinib是由阿斯利康公司针对NSCLC脑转研发的可口服的小分子EGFR-TKI，结构式如图1所示。相较于现有的肺癌药物，其突出优点如下：1）靶向EGFR药物，针对EGFR 19外显子缺失和EGFR 21外显子L858R突变有高选择性和高抑制活性；2）具有优秀的血脑屏障渗透性（Zorifertinib Kpuu,brain＝1.3）[8]，在脑内可以达到与血浆等同的治疗浓度。本文将介绍Zorifertinib在NSCLC脑转中的研究现状及进展，为广大研究者以及今后的临床应用提供参考。

图 1 Zorifertinib结构式

1 研发历程

药物的脑内治疗有效性和血脑屏障渗透性是评价肺癌脑转药物有效性的两个重要因素。阿斯利康公司对Gefitinib（一种有效的EGFR-TKI）进行结构分析，保留活性基团喹唑啉环和苯胺基部分，以确保其脑内治疗的有效性；通过减少分子量、减少可转动的键和氢键供体等这些方法来提高化合物血脑屏障渗透性[11-12]，并且通过各种手段改良生物活性，最终筛选得到Zorifertinib，具体方案如图2所示。

图2 Zorifertinib研发历程简图[8]

首先减少化合物分子量和可转动键设计了化合物A，血脑屏障渗透性显著提高，生物活性与Gefitinib类似，A 的Kpuu,brain，Kpuu,CSF值分别为0.47，0.76（Gefitinib对应值分别为0.021，0.088）；亚甲基替换为羰基（B）目的是为了降低潜在的氧化可能性，而生物活性变差；羰基变为酯基（C）生物活性改善，但溶解性降低不利于口服给药；吗啉环替换为哌嗪环（D），提高溶解性便于口服，而体内清除率升高；因为引入哌嗪环导致清除率升高，对哌嗪环进行取代得到的一系列化合物中，化合物E生物活性好且脑渗透性强，Kpuu,brain和Kpuu,CSF均为1.3，即为新药Zorifertinib[8]。

2 药效学

Zorifertinib可预防脑内形成肿瘤。在动物实验[13]中，四组实验大鼠按照空白对照、Erlotinib（15 mg/kg）、Zorifertinib（7.5 mg/kg）和Zorifertinib（15 mg/kg）给药一周，一周之后在大鼠脑内注入PC-9_Luc细胞，之后继续给药。研究结束时，随机选择动物进行组织学检查评估，发现空白对照组动物脑内全部有肿瘤，Erlotinib（15 mg/kg）组有83%的动物脑内有肿瘤形成，Zorifertinib（7.5 mg/kg）组动物67%没有脑内肿瘤，更值得惊喜的是Zorifertinib（15 mg/kg）组动物100%没有脑内肿瘤。

Zorifertinib可有效减少脑内肿瘤面积，也可有效控制颅外肿瘤生长。BLOOM研究（NCT02228369）[14-15]是在澳大利亚、韩国、台湾和美国多地区的11个医疗中心和医院多开展的非盲大型I期临床试验，受试对象为带有EGFR突变的NSCLC晚期患者。67名患者接受Zorifertinib单药口服，分为剂量递增（dose-esclation）组（给药剂量为50/100/200/300/500 mg，每天两次，n＝29）和剂量扩增（dose-expansion）组（给药剂量为200/300 mg，每天两次，n＝38）来评估Zorifertinib的安全性、耐受性和有效性。2014年11月18日至2016年9月7日期间测试数据的结果显示（预计2020年11月20日完成研究），剂量递增组中3例患者（10%）和剂量扩增组中的20例患者（53%）仍继续接受治疗。在剂量递增组均使用过EGFR-TKIs的患者中，颅内部分缓解率（PRR）为14%，颅外部分缓解率未提供，Zorifertinib耐受性好，在200/300 mg 组别中，分别有脑转患者在19周和29周仍接受治疗，其中300 mg 组别中存在最长治疗时间超过40周；在剂量扩增组18名从未使用过EGFR-TKIs的患者中，颅内客观缓解率（ORR）为83%，疾病控制率（DCR）为89%，颅外部分缓解率为61%，完全缓解率（CRR）为11%，疾病控制率为94%。总体而言，颅内颅外客观缓解率和疾病控制率分别为65%和90%。在BLOOM研究中，有两名LM患者保持肿瘤无进展生存期（PFS）超过 15个月，并且神经症状和脑成像有很大改善。Zorifertinib可能改善了患者的神经功能或者阻止了癌细胞对神经功能的损害，这对于保持患者的生存质量来说是非常重要的。

由Alpha Biopharma公司进行的II/III期随机、非盲、多中心临床研究（NCT03653546）[17]，主要目标是评估作为一线药物、单药使用治疗NSCLC晚期脑转时，Zorifertinib与Erlotinib、Gefitinib疗效和安全性的比较，主要评价标准在于药物的客观缓解率、疾病控制率、响应时间和无进展生存期，额外的评估指标有患者的生活质量、神经功能和总生存期。目前关于Zorifertinib正在进行的临床研究如表1所示。

表1 Zorifertinib相关的临床研究

3 药代动力学

Zorifertinib口服吸收好，生物利用度高，达峰时间短，血浆蛋白结合率高，清除率适中，在人体内的药代动力学参数为Cmax＝118 nM/L, AUC(0-t)＝614 nM/L·h，半衰期（t1/2）为14.2 h，达峰时间（Tmax）为1 h，动物测试的药代动力学参数如表2所示[8]。在临床前研究中，Zorifertinib显示出对CYP系列酶的低诱导率，测试的CYP酶有 CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4，测试的IC50值均大于 10 μM[8]。值得一提的是Zorifertinib不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和 P-糖蛋白（P-gp）的底物，这也是其血脑屏障渗透性高的一个重要原因。现已有研究表明如果药物为 BCRP和 P-gp底物，则会严重影响该药物脑渗透性，例如Osimertinib为BCRP和P-gp底物就严重限制了其脑渗透性，入脑效果不好。Zorifertinib经肝代谢，代谢产物有数种，其中尚有药效且值得研究的是N-脱甲基代谢物AZʼ1168[13]。在BLOOM研究中，患者在200 mg，300 mg每天两次的使用剂量下，Zorifertinib Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0，AZʼ1168 Kpuu,CSF值则均在0.44左右，显示出了该新药具有良好的血脑屏障渗透性。

表2 动物测试药代动力学参数[8]

4 安全性

在BLOOM研究[13]中也对Zorifertinib的安全性进行了评估，Zorifertinib常见的不良反应和已上市的EGFR-TKIs类似，多为皮肤问题和胃肠道紊乱，这些不良反应是与剂量相关的，剂量越大，不良反应越严重，所幸这些不良反应是可逆的，在停药1～2周会有所缓解自行恢复。

在用药剂量为500 mg，每天两次的 3名患者组别中，有2名（67%）患者出现严重的不良反应，因此在每天两次200 mg 和300 mg 的剂量扩增组做进一步的评估，200 mg 和300 mg两组的38名患者，35例（92%）患者出现皮肤问题（包括一、二、三级），29例（76%）患者出现胃肠道紊乱（包括一、二、三级），其中在建议安全剂量200 mg 组只有4例（17%）患者出现三级皮肤问题，2例（9%）出现三级胃肠道紊乱；建议最大用药剂量300 mg组只有6例（40%）出现三级皮肤问题，4例（27%）出现三级胃肠道紊乱；均没有四级不良反应的发生，但有其他三级不良反应发生：200 mg组有3例（13%）患者表现出三级肝肾毒性，1例（4%）三级代谢与营养失调；300 mg组有1例（7%）三级衰弱，1例（7%）三级感染，1例（7%）三级代谢与营养紊乱，没有药物引起的中枢神经系统毒性出现。

Zorifertinib给药剂量每日两次，每次200 mg是目前建议的可耐受安全剂量，而每日两次，每次300 mg则为目前认为最大的给药剂量[15]，在出现严重的不良反应的时候应该及时向医生询问，听从医生的指示，合理用药，科学控制病情。

5 结语

Zorifertinib口服利用率高，吸收快，是首个具有 100%血脑屏障渗透率表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，BLOOM研究已经展示了Zorifertinib的一定的安全性和耐受性，并显示出其对EGFR19/21激活突变脑转患者的有效性，目前Zorifertinib正处于II/III期，有望给更多的肺癌脑转患者带来福音。