济生乌梅片治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉疗效观察

周 昕,赵颜俐,雷 刚,任全伟,张跃东,胡安梅

(重庆市中医院，重庆 400021)

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)是以鼻腔鼻窦黏膜的慢性炎性病变及息肉形成为主要特征的疾病，是耳鼻咽喉科常见病及多发病，严重时可导致鼻塞、流脓涕、嗅觉丧失、头昏痛等。国外多个研究报道其患病率较高[1-3]。其发病原因与变态反应、真菌、细菌、生物膜及遗传等多种因素有关，组织形态学多表现为频发上皮损伤、基底膜增厚、血管和腺体减少[4]。目前鼻内镜手术联合局部或全身使用糖皮质激素是治疗CRSwNP最常用的方法[5-6]，但手术后复发、窦口闭锁是临床常见问题。临床治疗CRSwNP的众多药物中鼻用糖皮质激素的疗效得到大家广泛认可，然而其长期使用可引起鼻出血等不适。本研究比较了济生乌梅片和布地奈德喷鼻剂治疗CRSwNP的效果，旨在寻找更安全的治疗方法，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医参照《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年，昆明)》[5]确定的诊断标准。中医诊断标准参照中华中医药学会《中医耳鼻咽喉科常见病诊疗指南(ZTTXH/314-2012)》制定。中医舌脉：舌暗红，苔薄白，脉涩。

1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准，中医符合痰瘀结滞型诊断标准。②年龄在18～65岁之间。③鼻息肉位于中鼻道，未突出到总鼻道。④患者知情并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①患有全身系统疾病、精神疾病或恶性肿瘤者；②年龄小于18岁者和大于65岁者；③真菌感染、阿司匹林不耐受三联征、嗜酸性粒细胞增多性变应性鼻炎、鼻内镜鼻窦手术后复发等所致的鼻息肉；④妊娠或正准备妊娠的妇女，哺乳期妇女；⑤过敏体质对本研究应用药物过敏者；⑥依从性差，疗程用药不足，资料不全等影响疗效或安全性判断者；⑦治疗前6周使用全身或局部糖皮质激素及其他鼻用药物者。

1.4一般资料 选择2016年10月—2018年10月重庆市中医院耳鼻喉科收治的符合标准的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者90例，随机分为2组各45例：治疗组中男25例，女20例；年龄21～60(38.7±10.5)岁；病程4个月～7年。对照组中男22例，女23例；年龄22～65(36.6±11.7)岁；病程5个月～8年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核通过(2016-KY-08)。

1.5治疗方法 按照《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年，昆明)》[5]推荐，对照组给予布地奈德喷鼻剂(AstraZeneca AB，注册证号：J20180023)喷鼻，每次2喷共128 μg，2次/d；淀粉片(由我院制剂室按院内制剂工艺流程制备)口服，每次5片，3次/d。治疗组给予济生乌梅片(本院院内制剂，渝药制字Z20051101，每片0.3 g)口服，每次5片，3次/d；生理盐水喷鼻剂(由我院制剂室按院内制剂工艺流程制备)喷鼻，每次2喷，2次/d。2组均治疗3个月。

1.6观察指标 ①采用视觉模拟量表(VAS)和鼻内镜检查Lund-Kennedy评估表在治疗前、治疗1个月、治疗3个月时对患者量化评估，按照《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南(2012年，昆明)》[5]进行疗效判定。②分别于治疗前、治疗3个月清晨空腹采集患者5 mL静脉血，EDTA抗凝，分离血清，采用ELISA法检测血清中白细胞介素-5(IL-5)水平。IL-5检测试剂盒购自深圳欣博盛生物科技有限公司，严格依据说明书进行相关操作。③分别于治疗前、治疗3个月取鼻息肉组织(若鼻息肉消退取同侧筛窦前壁黏膜代替)，10%福尔马林溶液固定，石蜡包埋。将石蜡包埋组织切片，切片厚度为 3～5 μm，常规HE染色，随机选择3～4张切片，采用双盲法计数10个高倍视野(×400)，取平均值作为嗜酸性粒细胞计数，同时观察鼻黏膜的病理变化及鼻黏膜超微结构。

2 结 果

因不能按要求随访或加用其他治疗方法而退出试验者对照组2例、治疗组3例，多在治疗3个月时发生，最终对照组43例、治疗组42例完成研究。

2.12组患者VAS评分比较 2组治疗1个月、3个月后VAS评分均较治疗前降低(P均<0．05)，2组治疗前、治疗3个月后VAS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗组治疗1个月后VAS评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者治疗前后VAS评分比较分)

2.22组患者Lund-Kennedy评分比较 2组治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后Lund-Kennedy评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组治疗前后比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者治疗前后Lund-Kennedy评分比较分)

2.32组患者治疗前后血清IL-5水平比较 2组患者治疗3个月后血清IL-5水平均较治疗前明显降低(P均<0．05)，2组间治疗前、治疗3个月后血清IL-5水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者治疗前后血清IL-5水平比较

2.42组患者治疗前后组织中嗜酸性粒细胞计数比较 2组患者治疗3个月后组织中嗜酸性粒细胞数量均较治疗前明显减少(P均<0．05)，2组间治疗前及治疗3个月后嗜酸性粒细胞数量比较差异均无统计学意义(P均>0．05)。见表4。

表4 2组慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者治疗前后组织中嗜酸性粒细胞计数比较个/HP)

2.52组患者治疗前后鼻息肉组织病理表现 治疗前2组鼻息肉组织黏膜上皮组织间质水肿、血管和腺体增生，黏膜上皮下疏松结缔组织可见大量嗜酸性粒细胞主要分布在血管周围，少量中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞等浸润，嗜酸性粒细胞表现为胞浆中分布较多红染小颗粒，核呈分叶，两叶居多(见图1及图2)。治疗3个月后对照组(见图3)和治疗组(见图4)鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润及间质水肿较前明显减少，并且对照组间质水肿减少更明显。

图1 对照组治疗前鼻息肉组织病理表现(HE染色，×400)

图2 治疗组治疗前鼻息肉组织病理表现(HE染色，×400)

图3 对照组治疗3个月后鼻息肉组织病理表现(HE染色，×400)

图4 治疗组治疗3个月后鼻息肉组织病理表现(HE染色，×400)

2.62组患者治疗3个月后临床疗效比较 治疗组完全控制率为19.1%，稍低于对照组的23.3%，但2组比较差异无统计学意义(Z=0.472，P=0.637)。见表5。

表5 2组慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.72组患者治疗3个月后不良反应发生率比较对照组不良反应发生率为67.4%，主要是引起鼻干、鼻出血等鼻腔局部不良反应。治疗组不良反应率为11.9%，导致恶心、腹泻等胃肠道反应。2组间不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉患者治疗3个月后不良反应比较 例(%)

3 讨 论

CRSwNP为一种多因素参与、发病机制复杂的鼻腔鼻窦慢性炎症疾病，是慢性鼻-鼻窦炎常见的特殊表型，目前治疗效果差异较大，其疾病异质性问题显著。息肉是通过形态描述的名称，适用于从黏膜表面向空腔内突出形成的病变，其性质由组织学特征决定，其常见类型分为炎症性、增生性、腺瘤性、错构瘤性等[5]。通过治疗清除息肉，可明显减轻病变症状，改善鼻腔通气，恢复嗅觉功能，促进窦腔引流，恢复鼻腔正常生理功能。按照2012年欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗指南(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps，EPOS)推荐[6]，主要采用药物及内镜手术治疗。单纯手术无法完全解决鼻部黏膜炎症，术后复发率较高，需要药物和手术综合治疗。药物包括糖皮质激素、抗生素、白三烯受体拮抗剂、抗IgE抗体、盐水鼻腔冲洗等，国际指南将糖皮质激素作为治疗CRSwNP的核心药物[6-7]。

糖皮质激素是目前为止控制鼻息肉炎症最有效的药物，具有抗水肿和抗炎作用，能够抑制息肉的形成与复发[8]，在鼻黏膜与其受体结合产生热休克蛋白，使细胞核内抑制炎症物质增加，促进炎症物质减少，降低嗜酸性粒细胞活性，减轻鼻部症状[9]。鼻息肉病程迁延，需要持续控制，但长期应用糖皮质激素会产生严重的不良反应，如合并糖尿病、控制不良的高血压以及消化性溃疡的患者应谨慎使用，故其应用受到一定的限制。因此，选择一种有效而不良反应少的治疗方案有临床价值。本研究结果显示，激素长期使用常引起鼻部干燥、鼻出血等不良反应，口服济生乌梅片治疗本病不良反应少，仅偶有恶心、轻微腹泻等胃肠道反应。

CRSwNP属于中医学“鼻息肉”范畴。鼻息肉首见于《灵枢· 邪气脏腑病形》，该文中有“肺脉急甚为癫疾；微急为肺寒热，怠惰，咳唾血，引腰背胸，若鼻息肉不通”。至隋代《诸病源候论》始列为病名，指出“肺气通于鼻。肺脏为风冷所乘，则鼻气不和，津液壅塞，而为鼻齆。冷搏于血气，停结鼻内，故变生息肉”。病名曰“息”，古来有两种解释：①《说文解字》描述“息者，身外生之也”，认为鼻中赘生乃身外之物。②《圣济总录》一百一十六卷：“附着鼻间，生若赘疣，有害于息，故名息肉。”这是以其有害于呼吸而言。中医理论认为，其病因病机主要由于正气不足，外邪侵袭，滞留鼻窍而致。王汉裕[10]认为外邪多为风(冷)、湿、热，痰、瘀血为外邪侵袭人体所致产物，鼻息肉的发生多与痰湿凝结、湿热郁滞、气血郁滞及脏腑功能失调有关。全国名老中医药专家熊大经教授认为，CRSwNP与痰瘀凝聚鼻窍有关，治疗以化痰祛瘀散结、畅通鼻窍为原则。因此本研究选择符合痰瘀结滞型中医诊断标准的CRSwNP患者展开研究。

济生乌梅丸始载于清·陈修园氏《时方歌括》，出于宋·严用和，为治疗“肠风下血”而设，由乌梅肉和僵蚕组成。重庆市中医院已故知名专家龚志贤老先生在原方的基础上创制加味济生乌梅丸，组方为乌梅、僵蚕、莪术、红花，用于治疗声带小结[11]、肠息肉[12-13]及子宫息肉[14]等黏膜增生性病变疗效显著，后经重庆市中医研究所不断创新改丸剂为片，疗效不减。济生乌梅片由重庆市中医研究所研制，为重庆市中医院院内制剂，已完成制剂工艺研究、质量标准及制剂的初步稳定性试验、药效学与毒理等研究工作。方中乌梅性味酸平，有敛肺涩肠、蚀恶肉、散结、化痔消息肉之功。僵蚕性味咸辛平，有消风、化痰、散结之功。莪术味苦辛，性温，能破血行气，消积止痛，化瘀散结。红花性味辛温，有活血化瘀，散结止痛之效。因此使用济生乌梅片能够化痰祛瘀散结，畅通鼻窍，对痰瘀结滞型CRSwNP有良好疗效。本研究结果显示，治疗1个月时治疗组VAS评分高于对照组，表明治疗1个月时鼻用激素疗效优于济生乌梅片，起效更快。然而治疗3个月后2组患者VAS评分及Lund-Kennedy评分结果相近，较治疗前均明显降低，显示长期疗效相近。说明济生乌梅片治疗CRSwNP疗效显著，与使用鼻用激素效果接近，有助于消除息肉，促进鼻腔黏膜恢复。

IL-5引起嗜酸性粒细胞大量浸润、聚集，而嗜酸性粒细胞通过活化后释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白损伤上皮，并释放多种炎性介质等导致鼻息肉的发生[15]。本研究显示，通过济生乌梅片治疗3个月后血清中IL-5水平较治疗前明显降低，组织中嗜酸性粒细胞数量较治疗前明显减少，并且与对照组比较无明显差异。说明济生乌梅片能够抑制IL-5表达，导致组织中嗜酸性粒细胞数量减少，从而减轻上皮损伤及局部炎症反应，达到控制治疗鼻息肉的目的。

本研究中病理形态学观察发现，治疗前鼻息肉组织黏膜上皮组织间质水肿、血管和腺体增生，黏膜上皮下疏松结缔组织可见大量嗜酸性粒细胞主要分布在血管周围，少量中性粒细胞、浆细胞、淋巴细胞等浸润。治疗3个月后2组鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润及间质水肿均较前明显减轻，并且对照组间质水肿减轻更明显。说明济生乌梅片和鼻用糖皮质激素均能减轻鼻腔鼻息肉组织嗜酸性粒细胞浸润和间质水肿，激素减轻组织水肿作用更明显。

综上所述，口服济生乌梅片和鼻腔冲洗治疗CRSwNP，可明显减小鼻息肉体积，促进黏膜恢复，改善鼻腔通气，促进窦腔引流，逐步恢复鼻腔生理功能，其效果与鼻用激素疗效相近，且无糖皮质激素的不良反应。但因研究方法局限，随访时间较短，尚需进行更长时间的随访以及疗效观察，对于济生乌梅片的具体作用机制更需要进一步探究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。