中医宣肺凉血祛瘀法内服、外洗治疗癌症靶向药物所致皮疹效果研究

岳亚丽，徐梦姗，朱其聪，王亚辉

(1. 海南省肿瘤医院，海南 海口 571100；2. 中国人民解放军联勤保障部队第928医院，海南 海口 571100)

恶性肿瘤是当今世界严重的公共卫生问题之一，是我国第二大死亡病因。近年来，随着肿瘤分子靶向治疗药物的研发，表皮生长因子受体抑制剂(EGFRIs)等靶向药物从分子水平途径抑制肿瘤细胞生长，广泛应用于非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤的治疗，然而随着靶向药物在临床广泛应用，其不良反应逐渐引起医师的重视，尤其是皮疹[1]。针对EGFRIs靶向药物所致的相关皮疹，临床多使用四环素类抗生素等西药对症治疗，但仍有部分患者达不到理想的防治效果，因此进一步寻求有效的干预措施具有重要意义。中医防治抗肿瘤药物毒副作用具有独特优势，中医认为EGFRIs所致的皮疹主要因热、毒、瘀互结，使血热内蕴，毒邪结聚于肌腠，加之肺主皮毛，肺气不宣，皮毛闭寒，因此临床治疗应以宣肺、清热、凉血、祛瘀以解其标实[2]。对此，本研究观察了经EGFRIs靶向治疗癌症所致皮疹患者辅以中医宣肺凉血祛瘀法内服，并配合中医外洗治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《常见恶性肿瘤的多学科综合诊断和治疗》[3]中相关恶性肿瘤的诊断标准，且经病理学、细胞学等检查确诊；②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中的诊断标准，辨证分型为肺经风热兼血瘀证，症见面部丘疹色红，或有脓疱，或有痒痛，或有小结节，皮损初起隐痛、色红，后可转为青紫肿胀，且压之不褪色，伴口渴喜饮，大便干结，小便短赤，舌红或暗红有瘀点，苔薄黄，脉弦滑或弦细；③均于癌症确诊后，首次接受EGFRIs靶向药物吉非替尼，或厄洛替尼，或盐酸埃克替尼治疗，并于用药10 d内出现药物性皮疹，参考《抗癌药物常见毒副反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)》评估皮损程度为1～3级；④卡氏评分(KPS)>60分，预计生存期≥3个月；⑤年龄35～70岁；⑥本研究所选患者均对本次临床试验知情同意。

1.2排除标准 ①主要脏器严重功能障碍者、血液系统疾病及免疫功能障碍者；②非服用EGFRIs靶向药物原因所致的皮疹者；③皮损程度≥3级，或出现严重皮肤毒性反应致感染而有生命危险者；④妊娠期及哺乳期妇女。

1.3一般资料 选择2018年1月1日—2020年2月1日中国人民解放军联勤保障部队第928医院及海南省肿瘤医院收治的服用EGFRIs靶向药物致皮疹患者108例，按照随机平行分组法分为2组：观察组54例，男30例，女24例；年龄37～68(49.2±2.5)岁；服用EGFRIs靶向药物情况：吉非替尼23例，厄洛替尼19例，盐酸埃克替尼12例。对照组54例，男34例，女20例；年龄35～70(48.3±2.7)岁；服用EGFRIs靶向药物情况：吉非替尼25例，厄洛替尼20例，盐酸埃克替尼9例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 对照组予以常规西药对症治疗：1～2级皮疹者，清水清洗皮损处，给予炉甘石洗剂(上海运佳黄浦制药有限公司，国药准字H31022790，规格：炉甘石15%、氧化锌5%、甘油5%)，局部外用，用时摇匀，2次/d；吡美莫司乳膏(Novartis Pharma Produktions GmbH，进口药品注册证号：H20050485，规格：1%)涂抹于皮疹局部，2次/d；3级皮疹者，除上述用药外，加服盐酸多西环素胶囊(广州贝氏药业有限公司，国药准字H20013375，规格：0.1 g/粒)，0.1 g/次，2次/d。观察组在此基础上辅以中医宣肺凉血祛瘀法内服、外洗法治疗。内服组方：生地黄20 g，白鲜皮15 g，荆芥、防风、赤芍、当归、川芎、蝉蜕、紫草各10 g，甘草6 g。随症加减：血虚者加鸡血藤、熟地黄各30 g；风盛者加白蒺藜、地肤子各30 g；血瘀甚者加莪术、红花各10 g；热盛者加金银花、蒲公英各20 g；湿重者加绵茵陈、薏苡仁各15 g。水煎取汁，每日1剂，分早晚温服。外洗组方：金银花、徐长卿、黄柏、苦参、威灵仙各30 g，生地、白鲜皮各20 g，丹皮、桑叶各15 g，冰片10 g。随症加减：瘙痒甚者加蝉衣、薄荷(后下)各30 g；热毒甚者加连翘、蒲公英各20 g；皮损经久难愈者加乳香、没药各30 g。上述诸药煎汤约1 000 mL，外洗皮损处，1次/d。2组均治疗2周。

1.5观察指标 ①观察对比2组治疗效果；②记录2组皮疹首次改善时间(指皮疹程度较治疗前降低≥1级的时间)；③对比2组治疗前后生活质量；④停药后随访4周，比较2组缓解患者病情复发率。

1.6评定标准 ①参考NCI-CTCAE4.0分级标准、《中药新药临床研究指导原则》[5]、《恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理》[6]评定皮疹治疗效果，其中临床控制：皮疹消退，或仅遗留色素沉着，皮疹程度降为0级，无任何感染征象，对生活未产生影响，中医症状积分减少≥90%；显效：皮疹大部分消退，皮疹范围缩小70%以上，皮疹程度较治疗前降低2个等级或降为0级，皮疹偶尔痒痛，不影响生活和工作，中医症状积分减少60%～89%；有效：皮疹部分消退，皮疹范围缩小30%～69%，皮疹程度较治疗前降低1个等级，皮疹阵发痒痛，略影响生活和工作，中医症状积分减少40%～59%；无效：治疗后皮疹消退不明显，甚至加重，皮疹强烈痒痛，严重影响生活和工作，中医症状积分减少<40%。总缓解率=(临床控制+显效+有效)例数/总例数×100%。②采用《皮肤病生活质量指标问卷(DLQI)》[7]评定生活质量，该量表共10个题目，每个题目采取4级评分，其中非常严重计3分，严重计2分，少些计1分，无计0分。总分0～30分，得分越高，提示生活质量越差。

1.7统计学方法 通过SPSS 22.0统计学软件分析各组数据，2组计数资料进行比较均用2检验；2组的计量资料采用表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组皮疹治疗效果比较 相较于对照组，观察组总缓解率更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组靶向药物治疗癌症所致皮疹患者治疗2周后效果比较 例(%)

2.22组皮疹首次改善时间比较 观察组皮疹首次改善时间为(5.4±1.3)d，短于对照组的(10.2±1.4)d，组间比较差异有统计学意义(t=7.362，P<0.05)。

2.32组治疗前后生活质量比较 与治疗前比较，2组DLQI评分均明显降低(P均<0.05)；与对照组比较，观察组治疗后的DLQI评分相对较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组靶向药物治疗癌症所致皮疹患者治疗前后DLQI评分比较分)

2.42组复发情况比较 随访4周，观察组皮疹总复发率为58.0%，低于对照组的100%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组靶向药物治疗癌症所致皮疹患者皮疹复发情况比较 例(%)

3 讨 论

近年来，随着肿瘤分子靶向药物的出现和不断研发，已经为治疗多种恶性肿瘤提供新的思路和方法。EGFRIs分子靶向药物主要包括单克隆抗体(mAbs)和络氨酸激酶抑制剂(TKIs)两大类，两类靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，阻断细胞内和肿瘤细胞增殖的信号通路，以达到抑制肿瘤细胞生长增殖的目的，在延长患者总生存时间、无进展时间方面优于放化疗药物，尤其适用于中晚期及经其他疗法治疗失败的癌症患者，且治疗耐受性较好[8-10]。临床研究发现，与传统化疗药物相比，尽管EGFRIs分子靶向药物的非特异性毒性、血液系统方面毒性可明显减少，但EGFRIs所致的药物性皮疹发生率可高达80%以上，严重影响患者的生活质量，若皮肤毒副反应程度分级达到3级以上，甚至需减药停药而影响肿瘤的治疗[11-12]。目前，临床对EGFRIs分子靶向药物所致的皮疹尚无统一治疗策略，多根据病情程度采取相对应的对症治疗，但疗效不甚满意，且具有药物依赖性，停药后短期内皮疹易复发。

中医在对抗肿瘤药物毒副反应方面的防治效果得到了临床验证，分子靶向药物所致的皮肤毒性属于中医“药疹”“药毒”范畴，因患者长期癌毒内侵，机体多处于正气不足状态，易耗气伤阴，导致阴虚内热，加之EGFRIs从药性上看属于燥热药，用药后热毒化火，进一步灼伤血脉，使阴虚血燥在内，毒邪结聚在外，且热毒壅滞血脉，灼伤营阴，运行不畅而致血脉瘀阻，火热入血，血热互结则致瘀，此外，肺主宣发，外合皮毛，当热毒内灼于肺则会熏蒸于皮毛，故而发为皮疹[13-15]。针对其病机，临床治疗应以宣通肺气、清热凉血、活血祛瘀为治法。

本研究采用中医宣肺凉血祛瘀法内服、外用治疗，其中内服组方中的生地黄可清热凉血、养阴生津，是治疗血燥、阴虚火旺之要药；白鲜皮可清热燥湿，祛风解毒；荆芥可解表散风，透疹消疮；防风可祛风解表，胜湿止痛；赤芍、当归、川芎可清热凉血，活血补血，且川芎为血中之气药，善治血瘀气滞之症；蝉蜕可清热散风，开宣肺气，且可祛风透疹；紫草常用于血热毒盛之症，可凉血活血，解毒透疹；甘草可调和诸药。诸药配伍共奏养阴润燥，以补肺气扶正固本，且可清血分之热结，除血燥，通瘀阻，解肌疏表，透疹解毒。外用方中的金银花可清热解毒，消炎退肿；徐长卿可祛风化湿、止痛止痒；黄柏、苦参、白鲜皮可清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮；威灵仙性辛散，善走窜，以走窜消克为能事，主治风、湿、痰壅滞经络中，有助于通脏腑、经络之气；生地可清热生津，凉血，止血，用于热病伤阴；丹皮可清热凉血、活血化瘀；桑叶可疏散风热，凉血润燥；冰片可清热散毒，且性走而不守，亦能生肌止痛。全方配伍共奏疏经通络、凉血清热透疹、祛腠理之热毒的功效。

现代药理研究证实，内服方中的蝉蜕等宣通肺气之药可降低血清中促炎症因子含量，具有抗炎、抑菌等作用，且在皮肤变态反应以及超敏反应中起到抗过敏作用[16-17]；生地黄等凉血之药对组胺引起的血管通透性增加及炎症因子有明显抑制作用，且可增强巨噬细胞的吞噬功能，能提高机体的免疫力[18-19]；赤芍等活血化瘀之药具有抗氧化、抗血小板聚集、抗渗出等作用，有助于保护皮肤角质形成细胞和成纤维细胞，在一定程度上有助于抵御EGFRIs药物的皮肤损伤作用，且可促进基底角化细胞EGFR的磷酸化，加速MAPK表达，利于坏死细胞分解，促进正常细胞氧和，预防皮疹复发[20-22]。外用方具有抗炎、抗病毒、抗过敏等多重功效，对革兰阴性菌和革兰阳性菌有较好的抑菌作用，有助于预防皮损感染发生，并可抑制炎性渗出和炎性增生，且可改善局部血液循环，增加细胞良性增生分化，加速皮疹消退，利于收敛创口，促进皮损愈合[23-24]。

DLQI是国际上应用最为广泛的皮肤病患者调查问卷，可有效评估皮肤不良反应对患者生活的影响，可真实地测量皮肤病患者生活质量现状。本研究结果显示，观察组皮疹总缓解率高于对照组，皮疹首次改善时间短于对照组，治疗后的DLQI评分及皮疹复发率均低于对照组。提示相较于西医常规对症治疗，联合中医宣肺凉血祛瘀法内服、外洗有助于进一步缓解EGFRIs靶向药物引起的药物性皮疹病情，缩短康复时间，继而有利于改善患者生活质量，且对预防皮疹复发有重要价值。

综上所述，中医宣肺凉血祛瘀法内服、外洗治疗EGFRIs靶向药物所致皮疹效果优于单纯西医治疗，可促进皮疹快速消退，改善患者生活质量，且有助于预防皮疹再次发作。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。