地西泮致排尿功能障碍2 例并文献复习

支晓慧，王晓刚，周涛，邵琬迪，杨洛宁，刘化学

（1.山东省临沂市精神卫生中心药学部 276005； 2.山东医学高等专科学校附属医院 276004； 3.山东省临沂市精神卫生中心综合科 276005）

排尿障碍是指以尿潴留、排尿困难、尿频、尿急、尿失禁等为主要临床表现[1]。导致排尿功能障碍的原因较多，如中枢神经系统受损[2-3]，外科手术并发症[4-5]、药源性[6-7]等。药源性包括的药物较多，其中抗精神病药物、M受体阻断剂、抗组胺药物、抗帕金森病药物等可能引起排尿障碍[8]。

1 病历资料

例1，女，66 岁，2020 年7 月6 日因“腹胀2 年，加重伴烦躁不安2 月”入院。患者近2 月，腹胀感加重，空腹痛，伴烦躁不安，易怒，忧愁，焦虑；睡眠差，饮食差，小便正常，大便干燥。既往史：1997—2016 年先后4 次行乳腺结节手术，术后恢复良好。1 年前，在当地医院行胃镜检查示：慢性萎缩性胃炎伴糜烂、伴胆汁反流、Hp（+），予药物治疗，效果一般。否认其他病史，否认手术、外伤、输血史。否认食物、药物过敏史。

入院体检：T36.5 ℃，P80 次/ 分，R17 次/ 分，BP122/84 mmHg；神志清，精神一般，焦虑貌，心律齐，未闻及杂音；腹部平坦，腹软，无压痛及反跳痛，腹部叩诊鼓音，肠鸣音正常；双下无肢水肿。实验室检查：血常规、血生化、甲状腺功能、肝肾功能无异常；腹 部+泌尿系+妇科彩超示：宫颈囊肿，余未见异常。入院诊断：①慢性萎缩性胃炎伴糜烂；②焦虑状态。

入院第1 天（7 月6 日），患者焦虑症状明显，行《焦虑自评量表（SAS）》《抑郁自评量表（SDS）》和 《SCL-90 症状自评量表》检查示：中度抑郁。心理科医生会诊：结合临床症状及相关检查结果，患者符合抑郁症诊断，予口服草酸艾司西酞普兰片5 mg，qd、盐酸丁螺环酮片5 mg，tid 改善抑郁症状。另用刺五加注射液100 ml，ivd，qd、多潘立酮片10 mg，po，tid 辅助治疗。医嘱次日行尿常规、大便常规和胃镜检查。入院第2 天（7 月7 日），患者述仍胃胀、烦躁不安，夜间睡眠差，饮食差。加用地西泮片5 mg，po，hs；尿常规、大便常规检查示：无异常；胃镜+幽门螺旋杆菌检查示：①慢性萎缩性胃炎伴糜烂；②Hp（+）。予雷贝拉唑肠溶片10 mg，po，bid；枸橼酸铋钾胶囊1 粒，po，qid；阿莫西林胶囊1 g，po，bid；克拉霉素胶囊0.5 g，po，bid 根除幽门螺旋杆菌。入院第3 天（7 月8 日），患者诉晨起乏力，有宿醉感，考虑为地西泮的药物不良反应，地西泮片减量至2.5 mg，po，hs；草酸艾司西酞普兰片加量至10 mg，po，qd。入院第7 天（7 月12 日），草酸艾司西酞普兰片加量至15 mg，po，qd，盐酸丁螺环酮片加量至10 mg，po，tid。入院第12 天 （7 月17 日），患者述近2 日出现排尿困难症状：每次有尿意后如厕，排尿不能，需很长时间才能把尿排空。当日急行泌尿系彩超检查示：未见异常；尿常规：未见异常。医师咨询临床药师，临床药师分析：结合患者病史、入院前后查体结果，基本排除躯体疾病导致排尿困难。分析该患者目前用药情况：通过查阅药品说明书及相关文献，引起排尿困难的药物可能是地西泮或草酸艾司西酞普兰。虽地西泮说明书不良反应项下未记载排尿困难，但在《MCDEX 中国医师药师临床用药指南（第2 版）》[9]不良反应项下记载了排尿困难，文献有相关地西泮致排尿障碍的病例报道[10-12]。草酸艾司西酞普兰虽在说明书中记载可引排尿困难，但未见相关文献报道。结合文献资料，并考虑患者疾病，药师建议先停用地西泮观察，其他治疗继续。入院第15 天（7 月20 日，停用地西泮第3 天）患者述排尿困难症状基本消失，可自行排尿。当日草酸艾司西酞普兰片加量至20 mg，po，qd。停用了抗幽门螺旋杆菌的药物、多潘立酮和刺五加注射液。入院第31 天（8 月5 日），患者未再出现排尿困难症状，出院。出院后嘱其继续服用草酸艾司西酞普兰片和盐酸丁螺环酮片。一个月后，我们对患者随访，未诉不适。

例2，男，54 岁，2020 年11 月19 日因“饮酒30 年，嗜酒15 年，加重3 年，兴奋话多、活动多10 天”入院。患者近3 年，饮白酒约600～650 ml/天，近10 天出现酒后话多兴奋，坐立不安，易忘事，睡眠差，饮食差，大小便正常。于当地医院就诊，行颅脑CT 示：未见明显异常。为系统戒酒治疗，来我院就诊。既往史：吸烟30 年，约20～40 支/日。否认输血史，否认其他疾病史。否认食物、药物过敏史。

入院体检：T36.8 ℃，P85 次/ 分，R21 次/ 分，BP138/88 mmHg；神志尚清，精神兴奋，心律齐，听诊未闻及杂音；腹部平坦，腹软，无压痛及反跳痛，腹部叩诊鼓音，肠鸣音正常；双下肢无水肿。精神检查：意识清楚，定向力尚可，接触被动不合作，问话能答，音量高，语量多，有夸大妄想，对酒存在强烈的渴求，意志活动增强，部分自知力。实验室检查（2020.11.19）：血常规：红细胞3.09×1012/L，血红蛋白123.0 g/L，红细胞压积34.70%；超敏CRP 3.69 mg/L，PCT 0.050 ng/ml。尿常规（2020.11.20）：尿酮体1+，余无异常。血生化、甲状腺功能、肝肾功能无异常；肺部CT 示：双肺上叶间隔旁肺气肿并肺大疱。入院诊断：酒精所致的精神和行为障碍。

入院第1 天（11 月19 日），予地西泮片10 mg，po，tid、维生素B1注射液100 mg，im，bid、维生素C 注射液3 g+维生素B6注射液0.2 g+10%氯化钾注射液1 g+0.9%氯化钠注射液500 ml，ivd，qd 治疗；并予复方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd 辅助治疗。入院第4 天（1 月22 日），患者目前有部分分析、判断能力，自知力部分存在，地西泮片减量至7.5 mg，po，tid。入院第8 天（11 月26 日），患者出现腹泻症状，予蒙脱石散1 袋，po，tid 对症治疗。入院第10 天 （11 月28 日），患者仍情绪不稳，兴奋话多，予丙戊酸钠治疗片0.2 g，po，tid 稳定情绪；停用复方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd。入院第12 天（11 月 30 日），查房时患者诉腹泻好转，但出现尿潴留症状：有尿感如厕时，排尿不能，下腹胀。查体：患者下腹部膨隆，膀胱充盈，疑尿潴留，余无异常。行双肾+输尿管+膀胱+前列腺彩超示：前列腺钙化灶；尿常规：未见异常。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st 及导尿对症处理。医师咨询临床药师，查看药品说明书，参考以往案例及文献资料，临床药师分析很可能与地西泮有关，因该患者处于酒精戒断急性期，且该药目前剂量较大，不能骤减，药师建议地西泮逐渐减量至停用，余治疗继续。目前有大量文献资料报道中医理疗能缓解或治疗尿潴留[13-15]，鉴于该患者临床症状，临床药师建议可结合针灸+脉冲理疗缓解该症状，医生听取建议，当日医嘱地西泮减量至5 mg，po，tid，并加普通针刺+电针+中频脉冲电疗。入院第14 天（12 月2 日），患者仍诉尿潴留，腹胀。查体：膀胱区充盈等。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st、中医理疗及持续导尿对症处理。地西泮继续减量至5 mg，po，bid。入院第 16 天（12 月4 日），停用地西泮片。患者于当日16：40测体温39℃，急查血常规示：白细胞10.93×109/L、血小板 329×109/L、中性粒细胞数9.11×109/L、嗜酸性粒细胞数0.01×109/L、中性粒细胞比率 83.31%、淋巴细胞比率 9.62%。泌尿系彩超示：①膀胱壁厚、毛糙； ②前列腺钙化灶；尿常规示：白细胞2+125 Cells/UL，白细胞440 个/ul；肺部CT 示：符合肺气肿、肺大疱表现。内科会诊：患者尿潴留，使用导尿管致膀胱炎症，可能存在感染，引起发烧，考虑患者有精神症状，建议使用青霉素或头孢类药物治疗。当天予注射用头孢曲松钠 2 g+0.9%氯化钠注射液250 ml，ivd，qd 治疗，停用导尿管导尿。入院第17 天（12 月7 日，停用地西泮第 3 天）患者未再发热，尿潴留症状明显改善，基本可自行排尿。入院第20 天（12 月10 日）患者要求出院，尿潴留消失，可自行排尿。

2 病例分析

2.1 我院案例不良反应关联性评价

例1 患者否认药物和食物过敏史，否认既往泌尿系疾病，此次住院期间出现排尿困难很可能由药物引起。该患者入院后予草酸艾司西酞普兰、盐酸丁螺环酮、地西泮、五加注射液、多潘立酮、雷贝拉唑肠溶片、枸橼酸铋钾、阿莫西林、克拉霉素治疗。上述药物除“四联抗幽门螺旋杆菌药物”外，其他均为首次使用。查阅文献有相关地西泮致排尿障碍的病例报道[10-12]。患者在入院第10～12 天出现排尿困难症状，虽所用药物中可能引起排尿困难的药物有草酸艾司西酞普兰或地西泮，但考虑患者病情仅先停用了地西泮观察，未做对症处理，余药物治疗继续。在停药的第3 天，患者排尿困难症状基本消失，当日对草酸艾司西酞普兰片进行加量，至患者出院未再出现排尿困难症状，故排除了并用药物引起的排尿困难的可能；患者行临床检查排除了躯体疾病造成排尿困难的可能。根据我国药品不良反应关联性评价方法判断标准[16]，判断地西泮与该患者的排尿困难不良反应的关联性为“很可能”。

例2 患者因“酒精所致的精神和行为障碍”入院，入院体检小便正常，肾功+尿常规检查示无异常，否认其他疾病及用药史。在治疗的第12 天，患者出现急性尿潴留，查看患者主要治疗药物：地西泮、丙戊酸钠等，查阅丙戊酸钠说明书不良反应项下未记载尿潴留，查阅文献有相关地西泮致排尿障碍的病例报道[10-12]，但未见丙戊酸钠的相关报道。那么很可能是地西泮引起的尿潴留，该药用量由22.5 mg/d 逐渐减量至停用，期间用甲硫酸新斯的明、导尿及中医理疗对症处理，患者在完全停用地西泮第3 天，尿潴留症状明显改善，基本可自行排尿。该患者在地西泮减量过程中和在完全停用地西泮后，其他治疗药物继续使用，至患者出院未再出现尿潴留症状，故可排除并用药物引起的尿潴留；患者否认食物、药物过敏史，临床检查排除了躯体疾病造成尿潴留的可能性。根据我国药品不良反应关联性评价方法判断标准[13]，判断地西泮与该患者的尿潴留不良反应的关联性为“很可能”。

2.2 临床及文献病例汇总分析

以地西泮、尿潴留、排尿困难、排尿功能障碍、不良反应为中文检索词，以Diazepam、urinary retention、dysuria、dysuria、adverse reaction 为英文检索词，分别在PubMed、中国知网、万方医学等数据库中检索数据库（截止到2021 年2 月1 日），检索到4 篇个案报道，剔除资料不全的病例，检索到3 例[14-16]，纳入汇总分析的共5 例，见表1。

2.2.1 患者一般情况

5 例患者中，女性2 例，男性3 例；年龄37～70岁，其中60 岁以上患者2 例；用于治疗焦虑失眠2例，合并前列腺增生1 例，合并慢性萎缩性胃炎伴糜烂 1 例。

2.2.2 用药情况

5 例患者中，仅单用地西泮者2 例，地西泮与其他药物联用者3 例，联用的药物包括：草酸艾司西酞普兰、丙戊酸钠、氯硝西泮、多塞平、阿米替林、奋乃静、拉莫三嗪、雷贝拉唑肠溶片、枸橼酸铋钾、阿莫西林、克拉霉素等。每例患者都有对剂量描述，1 例地西泮成瘾者剂量达500～600 mg/d；1 例自杀患者，一次服用100片（规格：2.5 mg）；另1 例酒精所致的精神和行为障碍者，初始30 mg/d，后剂量减至22.5 mg/d 出现尿潴留，查阅文献，该患者所服剂量适宜[17]；余2 例使用低剂量为2.5 mg/d。

表1 5 例地西泮致尿潴留患者的主要临床资料

2.2.3 排尿障碍发生情况

5例患者发生尿潴留的时间为用药的4.5小时～4年。时间最短的1 例自杀患者一次性服下100 片地西泮后，从服药到救治约4.5 h 后出现尿潴留性急腹症；另1 例患者滥用地西泮4 年后，因出现尿潴留入院。我院的2例患者在服用地西泮剂量上虽差别很大，但出现尿潴留时间基本一致（10～12 d）；在所有病例中，仅1 例合并前列腺增生，服药当晚就出现尿潴留症状。

2.2.4 治疗和转归

发生尿潴留后，5 例患者均逐渐或立即停用地西泮，其中2 例未予特殊处理，在停用地西泮3～7 d 后，自行排尿基本恢复；1 例地西泮中毒者仅给予导尿，尿液导出后即好转；1 例地西泮成瘾者随着地西泮逐渐减量至戒掉后，尿潴留症状改善，排尿恢复正常；1 例酒精所致的精神和行为障碍者在导尿的基础上，加用了甲硫酸新斯的明、中医理疗缓解症状，该患者在连续导尿的第 5 天，出现了膀胱炎症，可能因导尿管所致感染。

3 讨论

地西泮除具有镇定、催眠、抗焦虑、抗惊厥作用之外，还具有肌肉松弛的作用[18]，一般治疗剂量，无明显特征反应。有文献证实常规剂量地西泮可治疗部分患者尿潴留[19-21]。然而，地西泮致排尿困难、尿潴留临床报道少见，治疗剂量致尿潴留、排尿困难的原因可能是引起膀胱逼尿肌的轻度松弛，致使排尿困难，严重者发生尿潴留[11]。然而，中毒剂量地西泮致尿潴留的机理可能是脑部兴奋机能减弱，抑制脑干网状结构，排尿中枢性抑制，无排尿感，造成膀胱高度充盈扩张，膀胱肌无力，排尿不能[10]。

地西泮血浆蛋白结合率为98%～99%，主要在肝脏代谢，影响代谢的肝细胞色素 P450（CYP）主要为 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5，易与其他药物发生相互作用，本文5 例患者中，3 例合并了可能与地西泮发生相互作用的药物，其中l 例联用的阿米替林、多塞平、美沙酮，上述三种药物与地西泮联用可相互增强疗效[9]；1 例联用克拉霉素，该药可抑制肝药酶对地西泮的代谢，使地西泮血药浓度升高；1 例联用丙戊酸钠，该药可从血浆蛋白结合位点中置换地西泮，使得游离地西泮增多[22]，目前虽无地西泮与阿米替林、多塞平、美沙酮、克拉霉素或丙戊酸钠相互作用致排尿功能障碍的直接证据，但使药物疗效增强或血药浓度升高可能会诱发或加重不良反应的发生率。临床报道的与地西泮相互作用药物较多，且作用复杂，若治疗必须联用，应充分考虑药物相互作用，加强药学监护，以及时调整给药方案。

本文5 例患者中有1 例合并前列腺增生老年患者，该患者服药剂量为2.5 mg/次，剂量低，但当晚即出现了尿潴留。其他除急性中毒者外，均在相对较长时间内出现排尿障碍，提示患有慢性前列腺增生者用地西泮较易发生排尿障碍，所以这类患者虽服用低剂量的地西泮也可能较快地出现严重尿潴留。此外，老年人体脂比增加，会导致地西泮在体内储存蓄积增多。老年人选择催眠药物，尽量不要使用苯二氮类药物[23]。特别对患有前列腺疾病的患者，选药前一定仔细询问病史，以免发生严重后果。

临床上若出现不良反应，首先干预的方法是停用可疑药物。本文中有3 例患者在发生排尿障碍后立即停用了地西泮，这3 例患者在停药1～7 d 好转，提示该不良反应可逆的。另外2 例因给药剂量较大，是逐渐减量至停用，1 例地西泮成瘾患者因服用时间较长，中间出现戒地西泮失败，尿潴留反复，只能反复通过导尿对症处理，但最终在停用地西泮后尿潴留改善，恢复自行排尿。另1 例酒精障碍患者发生严重尿潴留，通过药物、导尿管导尿、中医理疗对症处理，在彻底停用地西泮3 d 后基本恢复自行排尿，虽文献报道中医理疗可治疗排尿功能障碍，但对地西泮引起的尿潴留到底是否适用，值得临床研究。然而，因上述例数较少，我们不能推断排尿障碍严重程度与临床处理措施以及转归的相关性。

地西泮口服后吸收迅速，给药后0.5～2 h 达血药峰浓度，4～10 d 血药浓度达稳态，生物利用度约76%，t1/2为20～70 h[9]。我院2例病例虽然在给药剂量上差别很大，但是他们出现排尿障碍时间基本一致（10～12 d），这可能与地西泮达稳态血药浓度的时间有关，也就是说地西泮在体内达到一定的血药浓度后才容易出现某些不良反应，N. Pomara 等[24]研究显示地西泮对老年人的最大损伤与药物的最高血浆浓度一致。具体血药浓度与不良反应发生的关系如何，值得我们进一步探讨。

综上，地西泮可能引起排尿困难、尿潴留等排尿功能障碍。患者个体对地西泮敏感性、耐受程度差异大，特别对于老年男性患者我们要加强用药前的病史询问，并做好随访，避免因该药引起严重后果。一旦发生排尿困难、尿潴留等症状，多数情况下无须特别处理，只需停药或减量即可使症状缓解和消失。如果症状改善不理想，则需加用其他药物或辅助疗法对抗治疗，紧急情况下只能导尿治疗。