强骨宝1号方联合常规抗骨质疏松治疗对全髋关节置换术后女性患者股骨侧假体周围骨密度的影响

高 凡，林绪超，詹 洋，吴立忠，郑 萍，翁绳健*

（1.厦门大学附属福州第二医院，福建 福州350007；2.福建中医药大学中医学院，福建 福州350122）

全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是目前治疗中晚期退行性髋骨关节炎、先天性髋臼发育不良、股骨头坏死、陈旧性股骨颈骨折等髋部疾病最有效的方法之一，也是目前全球最常用的人工关节置换术之一［1］。随着THA的普及，各种术后并发症导致的髋关节翻修术的手术量也随之增多，据统计占THA总量的17.5%［2］，而THA术后假体无菌性松动是导致假体使用寿命缩减的主要原因［3-4］。Venesmaa等学者［5］发现：假体无菌性松动与THA术后假体周围骨密度的减少、骨量的丢失有着密切的关系。众多研究表明中药联合双膦酸盐类药物治疗在THA术后抗骨质疏松方面有着良好的疗效［6-7］。强骨宝1号方是临床上预防及治疗女性绝经后骨质疏松的经验方剂，具有补肾健脾、益髓强骨、活血化瘀、通络止痛之功效。苏友新教授的早期动物实验表明该方对大鼠因切除卵巢引起的骨密度下降有明显预防作用［8-9］，但目前临床上运用该方对人体进行干预的研究较少。笔者通过应用中药强骨宝1号方联合常规抗骨质疏松治疗来探讨其是否可有效减缓绝经后女性THA术后股骨侧假体周围的骨量丢失，从而有效降低THA术后假体无菌性松动发生的几率。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参考《实用骨科学》［10］中髋骨关节炎、陈旧性股骨颈骨折、股骨头坏死的诊断标准。

1.2 中医辨证标准 参考《中医骨病学》［11］中“骨痹病”“骨折病”“骨蚀病”中肝肾亏虚、气滞血瘀证辨证标准。肝肾亏虚证：①主症为腰脊或关节隐隐作痛；②次症为腰膝酸软，神疲乏力，时作时止，不能久立远行，久则痛不已，遇劳痛甚，休息后疼痛减轻；③舌象与脉象为舌淡，苔薄白，脉沉细无力。气滞血瘀证：①主症为髋部疼痛，痛有定处，固定不移；②次症为胀痛或刺痛，关节活动受限；③舌象与脉象为舌质黯或有瘀点，苔薄，脉弦涩。

1.3 纳入标准 ①55～70岁的女性患者，单侧患病；②符合THA手术适应症；③术前骨密度值（BMD）：T值＜-2.5；④对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并代谢性骨病、内分泌、免疫系统以及合并心、肺、脑、肝、肾等重要脏器疾病者；②对碳酸钙D3咀嚼片、骨化三醇胶丸、阿仑磷酸钠片及强骨宝1号方中所用中药过敏者；③对疑似或确诊感染者；④股骨骨肿瘤者；⑤结核病者；⑥近3个月连续服用激素或对骨代谢有影响的药物者；⑦既往有子宫与卵巢手术史者；⑧肝功能异常及肌酐清除率＜35 mL／min者；⑨低钙血症者。

1.5 脱落标准 因各种原因不得不终止治疗以及无法定期接受随访的患者。

1.6 一般资料 选取2015年3月—2017年5月于厦门大学附属福州第二医院关节外科行THA的患者46例，按照随机数字表法分为试验组和对照组各23例。研究过程中试验组有1例因未定期复查而脱落；对照组有1例因自行暂停服药被剔除，1例因未定期复查而脱落，2例因无法耐受长期中药治疗而退出本研究。本研究最终实际完成41例，对照组19例，试验组22例。2组年龄、体重指数（BMI）、患侧、病种比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究通过厦门大学附属福州第二医院伦理委员会审核通过。

表1 2组一般资料比较（±s）

表1 2组一般资料比较（±s）

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2 治疗方法

2.1 手术方案 THA均在全麻＋股神经阻滞下由同一位主刀医生完成，采用标准的后外侧入路，术中假体材料选择非骨水泥髋关节假体，假体均由美国邦美公司提供。患者术后清醒后即开始股四头肌及踝泵锻炼，于术后第2天扶助行器下地行走3个月，3个月后可弃拐完全负重。术后康复锻炼及下地行走均由我院同一位医师统一指导进行。

2.2 对照组 参照《中国老年骨质疏松症诊疗指南（2018）》［12］进行抗骨质疏松治疗：①碳酸钙D3咀嚼片（惠氏制药有限公司，规格：每片含钙300 mg／维生素D3 60 IU）口服，2片／次，1次／d；②骨化三醇胶丸（上海罗氏制药有限公司，规格：0.25μg／粒）口服，1粒／次，2次／d；③阿仑膦酸钠片［杭州默沙东制药有限公司，规格：70 mg（以阿仑膦酸计）］口服，1片／次，1次／周。疗程3个月。

2.3 试验组 在对照组治疗基础上于术后配合强骨宝1号方口服，处方：生黄芪20 g，骨碎补10 g，续断10 g，女贞子10 g，熟地黄15 g，川牛膝9 g，丹参10 g，白术10 g，山药10 g。煎服法：首先用冷水浸泡药物30 min，浸泡水量没过药物表面2～3 cm；头煎用武火煎至药液沸腾后改用文火煎煮30 min，取汁200 mL；次煎加入冷水没过药物表面2～3 cm，再重复头煎煎法；最后将两次药液混合，分早晚2次温服，每次服用200 mL，每日1剂。疗程3个月。

2.4 观察指标

2.4.1 影像学评价 2组于术后3个月、6个月及12个月复查双髋关节正位X线片及患髋侧位X线片以及双下肢全长X线片，观察假体是否出现松动。

2.4.2 股骨侧假体周围BMD测量 依据Gruen等［13］研究，将假体分7个测量兴趣区（region of interest，ROI），即将股骨侧假体从粗隆部到假体远端平均分3等份，假体外侧从上到下分别为1区（ROI 1）、2区（ROI 2）、3区（ROI 3），假体远端2 cm内区域为4区（ROI 4），假体内侧从下到上分别为5区（ROI 5）、6区（ROI 6）和7区（ROI 7），见图1。分别于术后1周、3个月、6个月及12个月用双能X线骨密度仪进行标准化测量，分别计算出全部区域及各个ROI区的平均骨密度值。

图1 股骨侧假体周围ROI分区

2.4.3 不良反应发生情况 2组于服药期间定期监测是否出现肝肾功能损害、低钙血症、药物过敏、发热、低钙血症、胃肠道反应、下颌骨坏死、感染等不良反应。

2.5 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对数据进行处理。计量资料符合正态性分布的以（±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料则采用χ2检验。

3 结 果

3.1 2组影像学评价 2组术后3个月、6个月及12个月时随访，均未出现假体松动。

3.2 2组术后股骨侧假体周围BMD比较 2组术后12个月内BMD总体呈下降趋势，见表2。与术后1周比较，2组术后6个月及术后12个月全区BMD均降低（P＜0.05）；与对照组比较，试验组术后6个月及12个月在全区、ROI 1区、ROI 4区、ROI 6区、ROI 7区BMD均升高（P＜0.05）。术后对照组BMD丢失量显著高于试验组，其中以术后12个月ROI 7区下降（27.1%VS 12.0%）最为明显，见图2。

3.3 2组不良反应情况 2组于服药期间均未出现肝肾功能损害、低钙血症、药物过敏、发热、胃肠道反应、下颌骨坏死、感染等不良反应。

表2 2组术后股骨侧假体周围ROI分区BMD比较（±s）g／cm2

表2 2组术后股骨侧假体周围ROI分区BMD比较（±s）g／cm2

注：与对照组比较，1）P＜0.05；与术后1周比较，2）P＜0.05。

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图2 2组术后不同时间点ROI各区BMD变化比率比较图

4 讨 论

THA术后出现假体周围骨量丢失已经成为了国内外临床上的共识［14］。THA术后机体内成骨细胞与破骨细胞存在失衡的现象，破骨细胞较成骨细胞相对占优势地位，故造成了假体周围骨量丢失明显［15］，而骨质疏松患者更为明显。此观点与本实验研究结果相符合，2组THA术后12个月内BMD总体呈下降趋势，各区BMD较术后1周均有不同程度下降。对照组ROI 1区～ROI 7区下降比率分别为：19.3%、12.7%、11.6%、18.5%、12.1%、21.7%；27.1%；而试验组分别为：9.6%、11.8%、11.2%、2.7%、6.6%、6.9%、12.0%。由此可见，在加用强骨宝1号方干预后，试验组各区下降比率较对照组明显降低，其中以ROI 1区、ROI 4区、ROI 6区、ROI 7区较为明显，又以术后12个月ROI7区下降（27.1%VS 12%）最为明显，这与高益等人［16］的研究结果基本一致。由此也证明本治疗方案对缓解THA术后骨量丢失具有良好的效果，表明强骨宝1号方联合常规抗骨质疏松治疗在减缓THA术后骨量丢失方面较常规抗骨质疏松治疗具有更好疗效。

分析THA术后假体周围骨量丢失的原因，与假体植入后改变了股骨正常的力学分布状态，出现了股骨近端的应力遮挡有关。国内学者的研究表明：完整的股骨力学分布是应力区主要集中在股骨近端内侧，应力值自近端到远端逐渐升高，于远端达到峰值［17］。但假体植入后，股骨的正常力学遭到破坏，应力负荷直接从人工头传导致假体柄及金属颈部位，而略过了部分的股骨近端骨质，应力集中区由股骨近端移动至假体末端（与股骨骨皮质交界处）［18-19］，这与国外学者Yasuhide Hirata等人［20］的研究结果相一致。基于Wolff定律，由于THA术后股骨近端（假体近端）应力刺激减少，而假体远端应力上升，导致近端出现骨质吸收，影响假体植入物的使用寿命［18-19］，这与本研究的结果相契合。THA术后股骨近端ROI 7及ROI 6区骨密度下降（21.7%、27.1%）最为明显，表明此区域骨质吸收最为严重；而远端骨皮质交接处ROI 2、ROI 3、ROI 5为新生的应力集中区，此处骨质吸收较少，故骨密度相对下降幅度较缓（12.7%、11.6%、12.1%）。

强骨宝1号方联合常规抗骨质疏松治疗可有效减缓THA术后假体周围骨量丢失，这可能与早期实验研究中发现本方可抑制破骨细胞形成、加速破骨细胞凋亡、促进成骨细胞增殖以及调节细胞能量代谢和细胞骨架等相关［8-9］。现代药理研究显示：生黄芪、骨碎补中的黄酮类化合物不仅能抑制破骨细胞的分化、成熟，还具有增加骨量，提高骨质量，提升成骨细胞的活性，从而起到抑制骨吸收、促进骨折愈合、抗炎止痛的功效［21-25］。与其相同的是Chi-Fung［26］和孙凯等人［27］的研究证明：续断也可抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，其与牛膝都具有抗关节炎和抗骨质疏松的功效。因此，骨碎补、续断以及川牛膝常常被用于防治骨质疏松、促进骨折愈合的方药中［28］。此外，丹参、白术、山药、熟地黄、女贞子等补肾健脾药均有促进血液循环、预防血栓形成、舒张肌肉等药理作用。

综上所述，强骨宝1号方联合常规抗骨质疏松治疗能有效地减缓THA患者术后股骨侧假体周围的骨量丢失。但强骨宝1号方药物组成成分复杂，药物之间相互作用的机制及药效时限尚不明确，仍需进一步进行考究并将其完善。同时，本研究样本数量较少，病例选择较为单一，且观察时间较短，未对其疗效进行远期考察，这也是本研究的不足之处，有望下一步进行扩大样本量及多样化病例的临床研究。