内脏脂肪面积与肾癌病理分型及分级的相关性

翁同辉，任 轲，陈 晗，杨 雷，苟 欣，王 明

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常见的肾肿瘤类型，其发病率位居男性癌症的第6位，女性第8位[1]。RCC的确切病因尚不清楚，有报道称RCC的发生可能与肥胖有关[2-3]。肥胖被认为是全身脂肪的过度蓄积，并通过体质指数(body mass index，BMI)来测量和量化，但它不能反映身体脂肪分布的异常。近年来，脂肪室的概念被越来越多的提及，皮下脂肪(subcutaneous fat area，SFA)、内脏脂肪(visceral fat area，VFA)、肾周脂肪(perirenal fat area，PFA)、主动脉周脂肪和躯干脂肪都被证明具有不同程度的致病影响。腹部脂肪组织不仅是脂肪的储存部位，也是分泌脂联素、瘦素等多种脂肪因子以及多种炎性细胞因子的内分泌器官[4]。因此，本文拟采用BMI以及脂肪面积等多种肥胖指标研究体脂分布与RCC临床及病理特征的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015年1月至2018年12月于重庆医科大学附属第一医院泌尿外科行肾切除或者肾部分切除手术患者的病例资料212例。纳入标准：①术后病理诊断为RCC；②术前1个月内在我院进行了腹部CT扫描；③既往无肾脏手术史，无RCC消融治疗或全身药物治疗史。排除标准：临床资料不完整，术前体重明显下降。

1.2 研究方法①基本资料：从病历中收集患者的年龄、性别、BMI、肿瘤最大径等基本临床资料。Fuhrman分级根据1997年世界卫生组织推荐的Fuhrman分级标准进行评估，T分期根据美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第八版指南推荐的TNM分期标准进行评估。②脂肪面积的测量：患者术前行腹部计算机断层扫描(computed tomography，CT)，在脐水平面手工勾画腹壁轮廓，此为SFA与VFA的分界线，Image J软件可以根据预定义的亨氏单位阈值(-190～-30)自动计算出不同区域的脂肪面积[5]。在左肾静脉水平沿肾前筋膜到侧锥韧带手工勾画轮廓，包括Zuckerkandl筋膜下的肾周后脂肪和腹膜后脂肪，此为PFA，再利用Image J软件计算出区域脂肪面积(图1)。肾周脂肪的聚集程度由肾周脂肪面积的百分比来定义，即PFA%=PFA/(VFA+SQF)×100%。本研究中，Fuhrman Ⅳ级病例数量较少(0.5%)，故将Fuhrman Ⅰ、Ⅱ级归为低级别肿瘤，Fuhrman Ⅲ、Ⅳ级归为高级别肿瘤。由于没有确定可用的理想截断值来区分PFA%的值，但是之前的一些研究使用中位值来划分群体，因此，在本研究中，我们将PFA%划分为二分类变量，并以总体的中位数作为截断值。

A:皮下脂肪；B:内脏脂肪；C:肾周脂肪，蓝色区域为脂肪。

2 结 果

2.1 患者的基本情况本研究共纳入212例RCC患者。其中男性120例，女性92例，平均年龄57岁，组织病理分型中ccRCC 161例，non-ccRCC 51例，其中乳头状肾癌14例，嫌色细胞肾癌15例，囊性肾癌4例，Xp11.2易位性肾癌4例，未分类癌14例。高级别肿瘤38例，低级别肿瘤174例，T1、T2期肿瘤180例，T3、T4期肿瘤32例。患者平均BMI为(23.4±3.25)、平均SFA为(156.55±63.83)cm2、VFA为(132.24±59.04)cm2、PFA为(14.77±9.05)cm2、VFA%为(4.12±0.39)%、肿瘤平均最大径为(45.54±23.07)mm。

2.2 脂肪面积与RCC病理分型的相关性分析本研究中，乳头状肾癌等病理亚型患者数量少，所以将RCC患者根据病理类型分为ccRCC与non-ccRCC两组进行统计学分析。ccRCC组患者具有较高的VFA和较大的年龄，且差异有统计学意义(P=0.002、P=0.001)。但是两组之间患者的性别、BMI、SFA、PFA、PFA%、肿瘤最大径、T分期分布差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 ccRCC与non-ccRCC组患者临床指标的比较

单因素Logistic回归分析显示，VFA与ccRCC相关(OR=1.009，95%CI:1.003～1.015，P=0.003)，同时年龄与ccRCC也具有相关性(OR=1.048，95%CI:1.022～1.074，P<0.001)。在多因素Logistic回归分析中，将单因素分析中P<0.05的变量纳入分析，矫正年龄因素后，VFA与ccRCC仍具有相关性(OR=1.007，95%CI:1.001～1.013，P=0.029，表2)。

表2 ccRCC的单因素和多因素预测分析

2.3 脂肪面积与肿瘤分级的相关性分析根据Fuhrman分级，将RCC患者分为高级别组与低级别组。高级别组患者PFA%、T分期均较高(P=0.032，P<0.001)，肿瘤直径较大(P<0.001)。而年龄、性别、BMI、VFA、SFA、PFA在两组之间差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表3 高级别肿瘤与低级别肿瘤组患者临床指标的比较

单因素Logistic回归分析显示，PFA%与Fuhrman分级相关(OR=2.208，95%CI:1.060～4.579，P=0.034)，此外，T分期(OR=6.023，95%CI：2.651～13.685，P<0.001)、肿瘤最大径(OR=1.042，95%CI：1.024～1.059，P<0.001)对Fuhrman分级也有影响。多因素Logistic回归分析中，将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素分析，矫正T分期与肿瘤最大径后，高PFA%仍与高级别肿瘤具有相关性(OR=2.590，95%CI:1.111～6.060，P=0.028，表4)。

表4 高级别肿瘤的单因素和多因素预测分析

3 讨 论

肥胖近年来已成为我国临床和公共卫生领域的重要健康问题。一些疾病如高血压、糖尿病以及某些恶性肿瘤在肥胖者中高发，其中也包括RCC。流行病学研究结果显示，BMI是RCC的危险因素之一[6]。而ccRCC是RCC中最常见的组织亚型，它似乎与肥胖关系最为密切。LEE等[7]研究发现，高VFA与韩国晚期RCC患者更高的肿瘤特异性生存率显著相关。这一结果提示我们需要对肥胖与RCC之间的关系进行进一步的研究。

BMI可以作为肥胖的一个参数指标。但是它不能很好的反应脂肪组织在体内的分布情况。并且内脏脂肪和皮下脂肪在脂肪细胞的构成与功能也具有差异，如内分泌功能、脂解活性和对胰岛素等激素的反应性均不同[8]。在本次研究中，我们发现VFA与ccRCC具有相关性。这说明VFA在RCC的发展中可能起着重要的作用，而SFA的分布则无明显影响。而且内脏脂肪组织含量高的患者有很高的代谢并发症发生风险，例如2型糖尿病和代谢综合征[9]。这表明了内脏脂肪组织不仅仅是能量储存器官，还能够影响人体内部器官的内分泌过程。虽然内脏脂肪如何改变生理还没有明确的直接机制，但最近的进展已经提高了我们对内脏脂肪和癌变之间关系的理解。内脏脂肪组织释放的脂肪因子如IL-6、TNF-a、VEGF、纤溶酶原激活剂抑制剂-1等参与炎症和血管生成，同时降低脂联素的表达[10]。而脂联素以参与肥胖相关疾病而闻名，例如胰岛素抵抗、2型糖尿病和动脉粥样硬化[11]。同时，许多研究已经报道了血清脂联素水平与常见恶性肿瘤(包括肾癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)的发病率呈负相关关系[12-14]。HORIGUCHI等[15]的研究表明，转移性RCC患者血清总脂联素和高分子量脂联素水平明显低于非转移性RCC患者。最后，内脏脂肪可以通过某些脂肪因子的旁分泌作用来影响癌变。ccRCC占RCC确诊患者的近80%，而50%以上则表现出突变或者VHL基因的表观遗传沉默，从而影响VHL/HIF(低氧诱导因子)的比值，这一途径已被研究用于调节血管内皮生长因子基因的转录。研究表明，肥胖患者的脂肪组织可增加转录因子HIF-1的活性[16]。并且在RCC亚型中发现了HIF-1和其他基因的差异。因此，内脏脂肪可以通过特定的途径促进ccRCC的发展。

在另一组模型中，我们发现高级别肿瘤组患者肾周脂肪面积的比例更高(OR=2.590，95%CI:1.111～6.060，P=0.028)、T分期更高(OR=5.025，95%CI：2.127～14.28，P<0.001)、肿瘤直径更大(OR=1.037，95%CI：1.020～1.055，P<0.001)。HUANG等[17]报道称，高肾周脂肪厚度提示局限期ccRCC患者有着更差的无进展生存。肾周脂肪堆积是异位脂肪沉积的一种亚型，作为内脏脂肪的组成部分，可使大量分子进入血流，如IL-6、TNF-a、VEGF、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、脂联素等，可促进肿瘤生长和血管生成。ZI等[18]研究报道，ccRCC标本肾周脂肪组织条件培养液显著增加了ACHN和CaKi-2细胞的迁移，他们将这一结果归因于肾周脂肪组织分泌的WNT相关因子的影响。SANCHEZ等[19]评估了接受肾部分切除术的局限期ccRCC前瞻性队列研究患者的肿瘤免疫微环境，他们发现，与正常体重的患者相比，肥胖患者的瘤周脂肪组织炎症增加，尤其是肿瘤附近的瘤周脂肪。RCC和瘤周脂肪组织微环境之间复杂的相互作用可能具有临床相关性，值得进一步研究。

本研究仍存在一些局限性。首先，研究人群相对较小，仅限于一家医院的患者。因此，需要更大规模的验证性研究。其次，术前在我院没有完整CT资料的患者被排除，这可能会引入潜在的偏倚。最后，本研究的回顾性设计，只能得到相关性结论而无法判断因果关系。

综上所述，目前的研究显示了内脏脂肪与ccRCC之间的关系密切，并且高肾周脂肪组织的百分比与RCC患者高Fuhrman分级有关。在预测RCC病理分型和Fuhrman分级方面，内脏脂肪的重要性超过了BMI的影响，并且通过这些无创且容易获得的术前参数可能有助于术前对RCC患者进行危险分层，进一步指导临床决策。需要进一步的研究来证实这些发现，并阐明脂肪参与肿瘤发生的潜在病理生理学和分子机制。