高危非肌层浸润性膀胱癌术后联合静脉化疗的疗效分析

石丰华，邱建新，薛 炜，张志明，聂志勇，付晓亮，黄静波，陈 育，宋瑞清

(空军军医大学第二附属医院泌尿外科，陕西西安 710038)

约75%的膀胱癌是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]，其中高危非肌层浸润性膀胱癌(high risk NMIBC，HRNMIBC)具有较高的复发和进展风险。目前指南推荐HRNMIBC的标准治疗方案为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)+卡介苗(bacillus calmette guerin vaccine，BCG)膀胱灌注[2]，但BCG存在较大不良反应、药物短缺、耐药、易发生治疗失败等问题[3]，一定程度上应用受限。有学者提倡对部分高危患者行早期根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC)，但其手术创伤大、风险高、术后并发症多，影响患者生活质量，让广大医患望而却步。随着铂类药物的应用，静脉化疗在膀胱癌治疗中的作用日益凸显，吉西他滨+顺铂(gemitalabine plus cisplatin regimen，GC)方案凭借较好的疗效和轻微的毒副作用，已经成为膀胱癌化疗的重要方案。考虑到HRNMIBC患者TURBT术后仍有较高的复发和进展风险，能否将GC方案应用于该类患者，需要进行进一步临床验证。本文回顾性分析空军军医大学第二附属医院收治的HRNMIBC患者，分析GC方案静脉化疗的疗效，探究影响HRNMIBC预后的危险因素，希望能有效降低该类患者术后复发和进展的风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2014年1月至2018年6月在空军军医大学第二附属医院就诊的HRNMIBC患者142例，其中男性111例，女性31例。纳入标准：①接受TURBT手术，术后病理确诊为HRNMIBC的患者；②病理类型为尿路上皮癌；③术后接受吡柔比星规律膀胱灌注。排除标准：①病理类型为非尿路上皮癌或合并其他病理类型的膀胱癌患者；②病变累及上尿路或伴有淋巴结、其他脏器远处转移的患者；③因其他系统肿瘤接受过放化疗的患者；④患者老年肿瘤患者体力状况评分(Karnofsky评分)低于60分，伴有严重肝肾功能不全或全身状况差不能耐受化疗的患者；⑤病例资料不完善或未能按时完成随访的患者。所有患者纳入时间从首次接受TURBT手术开始，术后肿瘤标本由我院病理科评估，均满足欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)指南关于HRNMIBC的诊断标准[2]：①T1期肿瘤；②G3/HG肿瘤；③膀胱原位癌；④同时满足多发、复发和直径>3 cm的TaG1G2/LG肿瘤。依据患者术后是否接受静脉化疗分为联合静脉化疗组和膀胱规律灌注组，分别纳入患者38例和104例。

1.2 治疗方案膀胱规律灌注组治疗方案为TURBT+吡柔比星规律膀胱灌注；联合静脉化疗组在此基础上联合了GC方案静脉化疗。手术采用截石位，先进行细致的膀胱镜检查确定肿瘤的位置、大小、形态、数目等，而后彻底切除肿瘤瘤体及其边缘1 cm的正常组织，深达膀胱壁肌层，基底部电灼创面彻底止血，术后将切除标本送病理检查。指南[2]推荐HRNMIBC患者在术后2～6周需行二次电切(repeat transurethral resection，re-TUR)治疗，但部分首次电切充分的患者没有或拒绝接受re-TUR治疗。术后所有患者均接受吡柔比星规律膀胱灌注治疗，方案为40 mg每周灌注1次，维持4～8周，而后每月灌注1次直到术后1年。联合静脉化疗组患者从首次术后1～2周开始接受静脉化疗，具体方案为：第1、8天吉西他滨1 000 mg/m2+第2天顺铂70 mg/m2静脉滴注，每次化疗前预防性应用辅助药物帮助减轻化疗的毒副作用，3周为1个周期，每例患者至少接受3个周期化疗。患者在膀胱灌注化疗及全身静脉化疗前均签署实施化疗同意书。

1.3 随访与观察首次TURBT术后嘱患者进行规律复查，时间间隔为术后前2年每3个月复查1次，而后每6个月1次直到第5年，5年后每年复查1次。复查时应常规进行膀胱镜、胸部X线片、泌尿系超声及计算机断层扫描(computed tomography，CT)检查，必要时进行膀胱活组织检查。联合静脉化疗组在每周期化疗前，常规检验血常规及肝、肾功，相关指标基本正常方可开始化疗，每个疗程结束，观察记录患者化疗毒副反应发生情况及严重程度，依据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准将毒副反应分为0～Ⅳ级。随访的终点事件是疾病复发或进展。复发是指随访期间任何临床分期或病理分级的膀胱尿路上皮癌再次出现；进展是指出现肿瘤侵犯膀胱肌层(T2)、肿瘤侵犯膀胱周围组织/器官(T3/T4)、肿瘤病理分级的提升或发现肿瘤有远处转移(M1)。一旦发现膀胱肿瘤复发或进展，强烈建议患者接受RC治疗。随访至2020年6月截止，如无终点事件发生，随访时间至少为2年。

2 结 果

2.1 患者的临床资料比较共142例患者纳入本研究，其中联合静脉化疗组38例，膀胱规律灌注组104例，两组患者一般情况及临床病理学资料具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 2组患者的临床资料比较 [例(%)]

2.2 两组治疗方式的疗效对比

2.2.1肿瘤复发方面联合静脉化疗组8例(8/38，21.1%)复发，膀胱规律灌注组47例(47/104，45.2%)复发，两组患者复发率比较差异具有统计学意义(P=0.009)。以肿瘤复发为结局事件绘制无复发生存曲线(图1)，联合静脉化疗组患者的平均无复发生存时间(59.67±5.03)个月，长于膀胱规律灌注组(39.71±2.59)个月，经Log-rank检验差异有统计学意义(P=0.02)，表明在TURBT及吡柔比星规律膀胱灌注基础上联合GC方案静脉化疗能够有效降低膀胱癌术后复发率(图1)。

图1 联合静脉化疗组和膀胱规律灌注组患者的Kaplan-Meier生存分析曲线

用Cox比例风险回归模型进行单因素分析(表2)，结果表明是否进行二次电切、是否静脉化疗及肿瘤病理学分级高低与肿瘤复发具有相关性，将P<0.1的变量继续纳入多因素回归分析(表3)，得到进行二次电切(HR=0.413，95%CI：0.221～0.770，P=0.005)、接受GC方案静脉化疗(HR=0.457，95%CI：0.215～0.974，P=0.042)及高级别肿瘤(HR=1.842，95%CI：1.002～3.385，P=0.049)是影响膀胱肿瘤复发的独立因素，年龄、性别，肿瘤分期、大小、部位、数目及是否接受即刻膀胱灌注均与肿瘤复发无相关性。

表2 高危非肌层浸润性膀胱癌复发的单因素Cox回归分析

2.2.2肿瘤进展方面联合静脉化疗组2例(2/38，5.3%)发生进展，膀胱规律灌注组10例(10/104，9.6%)发生进展，两组患者进展率比较差异无统计学意义(5.3%vs.9.6%，P=0.515)，而且考虑到两组患者疾病进展的真实例数较少，统计学分析误差较大，故未进一步行肿瘤进展生存分析及Cox回归比较。

表3 高危非肌层浸润性膀胱癌复发的多因素Cox回归分析

2.3 静脉化疗毒副反应发生情况按照WHO标准将联合静脉化疗组的毒副反应分为0～Ⅳ级。38例患者共接受150周期的静脉化疗，平均3.95周期。患者总体耐受良好，大多数的毒性反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等，血液系统毒性主要为Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，包括白细胞减少、血小板减少、贫血等，经过升高白细胞、血小板等对症治疗可缓解，仅1例患者因贫血给予输血治疗，无因毒性反应终止化疗或导致死亡的病例。

3 讨 论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率高，居我国泌尿生殖系恶性肿瘤首位，且近几十年来发病率和死亡率呈现上升趋势[4]。其中约75%的患者为NMIBC，数据显示39.1%的高级别NMIBC患者电切术后复发，另有33%进展为MIBC，进展患者中40%患者最终死于膀胱癌[5]。膀胱癌较高的复发和进展风险，是泌尿外科医生研究的热点。指南[2]推荐HRNMIBC的标准治疗方案为TURBT+BCG膀胱灌注治疗，大量的临床试验和研究表明，BCG膀胱灌注在预防肿瘤复发和进展、提高生存率和延长生存时间等方面发挥着重要的作用。徐佩行等[6]的研究表明BCG灌注患者的总体复发率为26.1%，1年无复发生存率为73%。NIEDER等[7]的研究表明T1期高级别肿瘤患者不使用BCG灌注治疗者的进展风险高达27%～65%，采用BCG灌注治疗，其进展风险降至0%～35%，但仍有30%～45%的患者对BCG灌注治疗无应答。CAMBIER等[8]的研究表明T1G3期膀胱癌患者，即便接受BCG的维持灌注，其1年和5年疾病进展率仍分别高达11.4%和19.8%，且与其他化疗药物灌注相比，BCG有较多甚至更为严重的毒副作用。BCG在我国批准上市较晚且供应量短缺，作为减毒活疫苗，理论上仍有一定致病力，且目前其合适的应用剂量、频率和疗程尚无定论，这些都在一定程度上限制了BCG的临床应用。也有学者建议早期行RC治疗，张静琦等[9]对90例T1高级别NMIBC的研究表明，接受早期RC患者术后第1、2、5年无复发生存率分别高达83.2%、81.8%、70.9%。但RC会对泌尿、生殖、消化等多系统功能造成较大影响，手术创伤大、风险高，术后并发症多，患者生活质量严重下降，很难被广大患者接受，尤其是年轻患者，应严格掌握手术适应证，以免造成过度治疗。

众所周知，准确的临床分期是遵循指南正确处理膀胱癌的重要前提，但寄希望于通过单次电切对膀胱癌进行准确分期无疑是困难的，CUMBERBATCH等[10]发表的系统综述提示接受re-TUR的高级别T1期患者中有20%～71%的患者发现肿瘤残留，0%～30%发现肿瘤浸润膀胱肌层。DIVRIK等[11]的研究表明，re-TUR可使HRNMIBC的复发率由63.24%降至25.68%，进展率由11.76%降至4.05%。re-TUR在一定程度上提高了分期的准确性，同时能彻底清除可能的残余病灶，在我们的研究中，接受re-TUR患者的肿瘤复发率由34.1%降至20.9%(P=0.005)，也证实了re-TUR在改善预后方面的重要作用。

膀胱癌最常见的病理类型是尿路上皮癌，占90%以上，属化疗敏感性肿瘤。自1965年顺铂用于膀胱癌化疗以来，以铂类为基础的多药联合化疗方案逐步形成，近20年，随着GC方案的兴起，越来越多的研究结论证实了GC方案治疗的有效性，CUI等[12]的研究表明GC方案与传统的MVAC(甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂)化疗方案治疗效果相当，但毒副反应发生率更低且程度更轻微，在我们的研究中采用GC方案静脉化疗，亦无严重不良反应发生。已经有学者发现静脉化疗可以降低T1G3期膀胱癌术后的复发率[13]，这可能是静脉化疗药物能够抵达微小转移灶及盆腔淋巴结所致，我们的研究结果也充分说明了术后GC方案静脉化疗在防止肿瘤复发方面发挥了重要作用，单因素及多因素分析结果都证实接受GC方案静脉化疗是防止肿瘤复发的保护性因素。

本研究为HRNMIBC提供了新的治疗策略，结论支持TURBT术后联合GC方案静脉化疗，在能够保留膀胱的前提下，同时提高患者的生存质量并降低术后肿瘤复发的比例。在当前BCG供应短缺且副反应严重、根治性膀胱切除术难以被患者接受的客观条件下，为医生提供了新的临床治疗思路。希望今后有多中心、大样本的临床随机对照实验，能够进一步分层探究静脉化疗对HRNMIBC患者各个亚分类预后的影响，得出更加细致可靠的结论，指导临床精细化治疗。